COX-1和COX-2的特性 COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白,它由 两个不同的基因所编码,基因编码的产物分别为COⅩ-1和 COX-2 ≯两者结构不同,氨基酸序列有60%的同源性; 最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功 酶存在,如COⅩ-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制
➢ COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由 两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和 COX-2； ➢ 两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性； ➢ 最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功 酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。 COX-1和COX-2的特性
COX-1和COX-2的结构 COX-1 COX-2 活性 活性 523位 片断 片断 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 疏水【通道】 疏水【通道】 让亲水的 120位置的 侧袋]可以 523位有结构 精氨酸( Arginine) 形成 较大的异亮氨酸 ( isoleucine)将亲 水的侧袋封闭] 120位置的 端 亲水的 精氨酸( Arginine) 侧袋] Adapted from Kurumball et al, 1996
COX-1和 COX-2 的结构 COX-1 COX-2 C-端 活性 片断 疏水【通道】 N 端 523位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine)将亲 水的[侧袋][封闭] 120位置的 精氨酸(Arginine) C-端 活性 片断 120位置的 精氨酸(Arginine) 疏水【通道】 523位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 [侧袋]可以 形成 亲水的 [侧袋] N 端 Adapted from Kurumball et al, 1996
COX-1与COX2的结构差异 cQ×1与c0X2都在通道B.01502的结构差异 侧的120位有≈个极 较大可与药物分子建立 COX. 键结合的精氨酸残基 在通道另一侧的523 Phe 顶部 COX 个异亮氨酸残 具柔性 基,CoX-2则 氨酸残 喜由额氢酸的分￥1 享验辆下 10523 侧袋 Val523 餐起 side pocket 更宽 开口要比coX-1稍 宽一些,通道的末段比 COX-1更具有柔性
COX-1与COX-2的结构差异 ◼ COX-1与COX-2都在通道 一侧的120 位有一个极性 较大，可与药物分子建立氢 键结合的精氨酸残基。 ◼ 在通道另一侧的523 位， COX-1是一个异亮氨酸残 基，COX-2 则为缬氨酸残 基。由于缬氨酸的分子小于 异亮氨酸，因而在其旁留下 了一点空隙，称为侧袋 (side pocket) 。具有某种 特殊结构的药物分子可在此 建立共价键结合。COX-2 的通道开口要比COX-1 稍 宽一些，通道的末段比 COX-1更具有柔性
COX的具体作用机制 coX1与COx-2都有一个A,由花生四烯酸合成前列腺素 发夹状( hairpin shaped 结构,弯曲的顶端将两股连 在一起,中间是一条狭长的 憎水性通道。 冷在催化PG合成时,底物花 生四烯酸自通道口旁的磷脂 膜上释放出来,随即被吸入 通道内,在发夹状的顶部发 生扭转,插入两个氧原子, 抽去一个自由基,构成PG 结构中的五碳环,并转化为 PGG2与PGH2(附图)
COX的具体作用机制 ❖ COX-1与COX-2都有一个 发夹状( hairpin shaped) 结构，弯曲的顶端将两股连 在一起，中间是一条狭长的 憎水性通道。 ❖ 在催化PG合成时，底物花 生四烯酸自通道口旁的磷脂 膜上释放出来，随即被吸入 通道内，在发夹状的顶部发 生扭转，插入两个氧原子， 抽去一个自由基，构成PG 结构中的五碳环，并转化为 PGG2 与PGH2(附图)
NSAIDS对环氧酶(CX)的作用机制炎性刺激 地塞米松抑制 结构性COX-1 诱导性COX-2 NSAIDS 抑制 PGS TXA2 PGE2 PGI2 (血小板)(肾脏)(胃粘膜血 管内皮) 炎症、疼痛、红肿
结构性COX-1 TXA2 （血小板） PGE2 （肾脏） PGI2 (胃粘膜血 管内皮) NSAIDs 抑制 炎症、疼痛、红肿 地塞米松抑制 炎性刺激 PGs 诱导性COX-2 NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制