教案首页 第_4次课 授课时间2005513 教案完成时间:2005610 课程名称|临床药理学年级2001专业、层次 本科 专业技 授课教师胡成穆术职讲师 授课方式大班学时 3 (大、小班) 授课题目(章,节) 第14章药物不良反应与药源性疾病 1.临床药理学(第3版)徐叔云主编 基本教材或主要参考书2.基础与临床药理学姚明辉主编 3.药物不良相互作用手册JP格里芬主编 教学目的与要求: 1、掌握药物不良反应的定义、分类和发生机制 2、药源性疾病的诊断、处理和监测 大体内容与时间安排,教学方法: 1、定义、分类和发生机制 40分钟 2、药源性疾病的诊断、处理 40分钟 3、药物不良反应和药源性疾病的监测40分钟 教研室审阅意见 (教研室主任签名) 年 月 (教案续页)
教案首页 第 4 次课 授课时间 2005.5.13 教案完成时间：2005.6.10 课程名称 临床药理学 年 级 2001 专业、层次 本科 授课教师 胡成穆 专业技 术职 务 讲师 授课方式 （大、小班） 大班 学时 3 授课题目（章，节） 第 14 章 药物不良反应与药源性疾病 基本教材或主要参考书 1. 临床药理学（第 3 版） 徐叔云主编 2. 基础与临床药理学 姚明辉主编 3. 药物不良相互作用手册 JP.格里芬主编 教学目的与要求： 1、掌握药物不良反应的定义、分类和发生机制 2、药源性疾病的诊断、处理和监测 大体内容与时间安排，教学方法： 1、定义、分类和发生机制 40 分钟 2、药源性疾病的诊断、处理 40 分钟 3、药物不良反应和药源性疾病的监测 40 分钟 教研室审阅意见： （教研室主任签名） 年 月 日 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 第1节定义、分类和发生机制 40分钟 定义和分类 重点解释药 定义 物不良反应 药物不良反应是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不的定义和分 期望产生的反应。包括副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏 反应、致畸、致癌和致突变反应。药物不良反应不包括药物过量、药物 滥用和治疗错误。 药源性疾病是由药物引起的人体功能或结构的损害,并有临床过程 的疾病,其实质是药物不良反应的结果 药物不良反应是所用药物特有的性质和病人某种决定个体对药物 反应方式的先天性和获得性性状之间的相互作用的结果。因此,某些反 应主要决定于药物(物理化学性质、剂型、剂量、给药速率和途径),而 另一些反应则主要决定于病人的性状(遗传、生理和病理变异) (二)分类 1根据不良反应与药物剂量有无关系分类 (1)与药物剂量有关(A型反应):有些药物不良反应与剂量大小有 直接关系,如镇静催眠药引起的中枢神经系统抑制性不良反应随剂量 增加而加重,这类反应也称为A型反应。A型反应的严重程度直接与 所用药物的剂量成比例,故可根据病人的需要和耐受程度调整剂量而 能得到防治。肾脏疾患时,主要经肾脏排泄药物浓度升高:肝脏功能 障碍时,主要经肝脏代谢而消除的药物血浆药物浓度升高,均可能促 进这些药物不良反应的产生而需减少剂量。A型不良反应是药物药理 学作用的延伸,或者是由药物或其代谢产物引起的毒性作用。A型反 应通常可在动物毒理学研究中发现,成为预测人体可能发生某些不良 反应的依据。 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 第 1 节 定义、分类和发生机制 一、定义和分类 (一)定义 药物不良反应是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不 期望产生的反应。包括副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏 反应、致畸、致癌和致突变反应。药物不良反应不包括药物过量、药物 滥用和治疗错误。 药源性疾病是由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程 的疾病，其实质是药物不良反应的结果。 药物不良反应是所用药物特有的性质和病人某种决定个体对药物 反应方式的先天性和获得性性状之间的相互作用的结果。因此，某些反 应主要决定于药物(物理化学性质、剂型、剂量、给药速率和途径)，而 另—些反应则主要决定于病人的性状(遗传、生理和病理变异). (二)分类 1.根据不良反应与药物剂量有无关系分类 (1)与药物剂量有关(A 型反应)；有些药物不良反应与剂量大小有 直接关系，如镇静催眠药引起的中枢神经系统抑制性不良反应随剂量 增加而加重，这类反应也称为 A 型反应。A 型反应的严重程度直接与 所用药物的剂量成比例，故可根据病人的需要和耐受程度调整剂量而 能得到防治。肾脏疾患时，主要经肾脏排泄药物浓度升高；肝脏功能 障碍时，主要经肝脏代谢而消除的药物血浆药物浓度升高，均可能促 进这些药物不良反应的产生而需减少剂量。A 型不良反应是药物药理 学作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的毒性作用。A 型反 应通常可在动物毒理学研究中发现，成为预测人体可能发生某些不良 反应的依据。 40 分钟 重点解释药 物不良反应 的定义和分 类 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 (2)与药物剂量无关(B型反应):某些药物不良反应与药物剂量无关而被 称为B型不良反应。B型不良反应较少见,发生率低于5%。这类不良 反应由病人的敏感性增高所引起,通常表现为对药物反应发生质的改 变。可能是遗传药理学变异引起,或者为获得性药物变态反应。大多数 具有遗传药理学基础的反应只能在病人接触药物后才能发现,因而难以 在首次用药时预防这类不良反应发生。例如,异烟肼引起的多发性神经 病 polyneuropathy)是由遗传决定的毒性反应,异烟肼主要经乙酰化反应 代谢,在慢乙酰化者中,肝脏N-乙酰基转移酶(NAT2)活性低,易于发生 异烟肼神经毒性作用 区别药物不良反应的分类是治疗和防止不良反应发生的基础。 2.根据不良反应的性质分类: 1)副作用( side effect):药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理学 作用所引起的反应。例如阿托品在治疗胃肠痉挛时,因抑制唾液腺引起 的口干和扩张瞳孔引起的视力模糊。副作用是药物固有的药理学作用所 产生的。器官选择作用低,即作用广泛的药物副作用可能会多 2)毒性作用 (toxic effect):药物剂量过大或用药时间过长对机体产生 的有害作用。毒性反应可以是药理学毒性、病理学毒性和基因毒性(基因 损伤)。如巴比妥类药物过量引起的中枢神经系统过度抑制是药理学毒 性:对乙酰氨基酚引起的肝脏损害是病理学性毒性,而由氮芥的细胞毒 性作用引起的机体损伤则是基因毒性的结果。 毒性反应可以表现为急性毒性和慢性毒性,急性毒性多发生在循 环、呼吸和中枢神经系统,而慢性毒性多发生在肝脏、肾脏、骨髓 血液和内分泌系统。毒性反应通常与药物的剂量和用药时间有关,故 减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反应的发生。而且,如果毒性 作用部位的药物浓度没有超过太多,毒性反应一般是可逆的。 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 (2)与药物剂量无关(B 型反应)：某些药物不良反应与药物剂量无关而被 称为 B 型不良反应。B 型不良反应较少见，发生率低于 5％。这类不良 反应由病人的敏感性增高所引起，通常表现为对药物反应发生质的改 变。可能是遗传药理学变异引起，或者为获得性药物变态反应。大多数 具有遗传药理学基础的反应只能在病人接触药物后才能发现，因而难以 在首次用药时预防这类不良反应发生。例如，异烟肼引起的多发性神经 病(polyneuropathy)是由遗传决定的毒性反应，异烟肼主要经乙酰化反应 代谢，在慢乙酰化者中，肝脏 N-乙酰基转移酶(NAT2)活性低，易于发生 异烟肼神经毒性作用。 区别药物不良反应的分类是治疗和防止不良反应发生的基础。 2．根据不良反应的性质分类： 1)副作用(side effect)：药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理学 作用所引起的反应。例如阿托品在治疗胃肠痉挛时，因抑制唾液腺引起 的口干和扩张瞳孔引起的视力模糊。副作用是药物固有的药理学作用所 产生的。器官选择作用低，即作用广泛的药物副作用可能会多。 2)毒性作用(toxic effect)：药物剂量过大或用药时间过长对机体产生 的有害作用。毒性反应可以是药理学毒性、病理学毒性和基因毒性(基因 损伤)。如巴比妥类药物过量引起的中枢神经系统过度抑制是药理学毒 性；对乙酰氨基酚引起的肝脏损害是病理学性毒性，而由氮芥的细胞毒 性作用引起的机体损伤则是基因毒性的结果。 毒性反应可以表现为急性毒性和慢性毒性，急性毒性多发生在循 环、呼吸和中枢神经系统，而慢性毒性多发生在肝脏、肾脏、骨髓、 血液和内分泌系统。毒性反应通常与药物的剂量和用药时间有关，故 减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反应的发生。而且，如果毒性 作用部位的药物浓度没有超过太多，毒性反应一般是可逆的。 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 3)后遗效应( residual effect):停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓举例说明 度的药物所引起的药物效应称后遗效应。药物的后遗效应可以是短暂 的,如巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象,或是较持久的,如长 期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退。 4)依赖性( dependence):反复使用某种药物后,如果停药可能出现 系列的症候群,从而病人强烈要求继续服用以避免因停药而引起的不 适,这种现象称药物依赖性。依赖性可表现为精神依赖性和躯体依赖性。 精神依赖性是指反复应用某一药物停药后产生一种强烈要求继续服药 以达到精神上的欣快。躯体性依赖是在反复用药而停药后引起生理功能 的障碍,发生戒断综合征。中枢作用的药物如镇静药、催眠药、安定药 抗抑郁药、镇痛药、中枢兴奋药和其他能产生精神作用的药物都可能引 起依赖性。 阿片类药物和物质如吗啡、哌替啶、海洛因和羟考酮等引起依赖性而 导致药物滥用已成为严重的社会问题。这类物质的反复应用引起对精 神作用的耐受,因而要不断增加剂量,并强烈要求继续服用以产生欣 快感,同时避免终止服药的不适。巴比妥类和其他镇静催眠药随着剂 量增加而引起镇静、催眠、麻醉、昏迷和死亡,反复使用可以导致依 赖性。巴比妥类药物引起戒断综合征的时间和严重程度与药物的作用 时间有关。半衰期为8~24h的药物的戒断综合征发生得较快,而且 较严重。半衰期为戒断症状发生得较慢、较轻,但维持时间较长。半 衰期在96h以上时,因其作用发生后逐渐减弱而消失,故发生戒断症 状的可能行减小。作用时间不到4h者,因不能经常服用以维持较高 浓度的药物,因而极少引起。中枢兴奋药如咖啡因、尼古丁、可卡因、 苯丙胺等也可引起精神依赖性和生理依赖性,特别是苯丙胺类药物可 以引起典型的戒断综合征,表现为嗜睡、食欲亢进、精疲力竭 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 3)后遗效应(residual effect)：停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓 度的药物所引起的药物效应称后遗效应。药物的后遗效应可以是短暂 的，如巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象，或是较持久的，如长 期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退。 4)依赖性(dependence)：反复使用某种药物后，如果停药可能出现一 系列的症候群，从而病人强烈要求继续服用以避免因停药而引起的不 适，这种现象称药物依赖性。依赖性可表现为精神依赖性和躯体依赖性。 精神依赖性是指反复应用某一药物停药后产生一种强烈要求继续服药， 以达到精神上的欣快。躯体性依赖是在反复用药而停药后引起生理功能 的障碍，发生戒断综合征。中枢作用的药物如镇静药、催眠药、安定药、 抗抑郁药、镇痛药、中枢兴奋药和其他能产生精神作用的药物都可能引 起依赖性。 阿片类药物和物质如吗啡、哌替啶、海洛因和羟考酮等引起依赖性而 导致药物滥用已成为严重的社会问题。这类物质的反复应用引起对精 神作用的耐受，因而要不断增加剂量，并强烈要求继续服用以产生欣 快感，同时避免终止服药的不适。巴比妥类和其他镇静催眠药随着剂 量增加而引起镇静、催眠、麻醉、昏迷和死亡，反复使用可以导致依 赖性。巴比妥类药物引起戒断综合征的时间和严重程度与药物的作用 时间有关。半衰期为 8～24h 的药物的戒断综合征发生得较快，而且 较严重。半衰期为戒断症状发生得较慢、较轻，但维持时间较长。半 衰期在 96h 以上时，因其作用发生后逐渐减弱而消失，故发生戒断症 状的可能行减小。作用时间不到 4h 者，因不能经常服用以维持较高 浓度的药物，因而极少引起。中枢兴奋药如咖啡因、尼古丁、可卡因、 苯丙胺等也可引起精神依赖性和生理依赖性，特别是苯丙胺类药物可 以引起典型的戒断综合征，表现为嗜睡、食欲亢进、精疲力竭. 举例说明 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 5)特异质反应 idiosyncratic reaction):也称特异反应性( idiosyncrasy)举例说明 是药物引起的一类遗传学性异常反应,发生在有遗传性药物代谢或反应 变异的个体,特异反应性反应在性质上和药物在正常人中引起的反应可 能相似,但这类反应可能表现为或者是对低剂量药物有极高的敏感性 或者是对大剂量药物极不敏感。例如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺损者 服用伯氨喹时可发生严重的溶血性贫血,维生素K环氧化物还原酶变异 者对华法林的抗凝血作用耐受.这些都是遗传决定的异常。 6)变态反应( allergic reaction):也称过敏反应 hypersensitive reaction) 是机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反 应,由免疫系统介导 7)致癌作用( carcinogenesis):致癌作用( carcinogenesIs)、致畸作用 ( teratogenesis)和致突变作用( mutagenesIs)为药物引起的三种特殊毒性 均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结 果。 药物可引起恶性和良性肿瘤,但以引起恶性肿瘤的作用,即致癌作 用更为重要。一些药物只是前致癌物,须经体内代谢后生成有致癌作用 的代谢产物后,才能和亲核靶物质结合。某些药物如烷化剂本身有致癌 作用,具有和亲核物质直接结合的能力。这种结合能力使得烷化剂一方 面可杀死肿瘤细胞,另一方面又可诱发肿瘤。大多数有致癌作用的药物 作用的靶物质是DNA,某些RNA和蛋白质也可能是其靶物质 用于测试药物是否有致癌作用的实验方法有:①长期的体内试验:包 括临床观察和药物流行病学研究。②短期体外试验:包括四种试验方 法。一是将受试药物经体内或体外代谢转化后,测试代谢产物和DNA 共价结合的能力;二是检查受试药物对染色体的损伤能力:三是突变 试验;四是哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成。 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 5)特异质反应(idiosyncratic reaction)：也称特异反应性(idiosyncrasy) 是药物引起的一类遗传学性异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应 变异的个体，特异反应性反应在性质上和药物在正常人中引起的反应可 能相似，但这类反应可能表现为或者是对低剂量药物有极高的敏感性， 或者是对大剂量药物极不敏感。例如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺损者 服用伯氨喹时可发生严重的溶血性贫血，维生素 K 环氧化物还原酶变异 者对华法林的抗凝血作用耐受．这些都是遗传决定的异常。 6)变态反应(allergic reaction)：也称过敏反应(hypersensitive reaction)， 是机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反 应，由免疫系统介导。 7)致癌作用(carcinogenesis)：致癌作用(carcinogenesis)、致畸作用 (teratogenesis)和致突变作用(mutagenesis)为药物引起的三种特殊毒性， 均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结 果。 药物可引起恶性和良性肿瘤，但以引起恶性肿瘤的作用，即致癌作 用更为重要。一些药物只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用 的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。某些药物如烷化剂本身有致癌 作用，具有和亲核物质直接结合的能力。这种结合能力使得烷化剂一方 面可杀死肿瘤细胞，另一方面又可诱发肿瘤。大多数有致癌作用的药物 作用的靶物质是 DNA，某些 RNA 和蛋白质也可能是其靶物质 .用于测试药物是否有致癌作用的实验方法有：①长期的体内试验：包 括临床观察和药物流行病学研究。②短期体外试验：包括四种试验方 法。一是将受试药物经体内或体外代谢转化后，测试代谢产物和 DNA 共价结合的能力；二是检查受试药物对染色体的损伤能力；三是突变 试验；四是哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成。 举例说明 （教案续页）