辅助手段和 基本内容 时间分配 8)致畸作用( teratogenesIs):药物致畸作用最终的结果是导致胎儿死 亡、婴儿出现机体功能或结构异常。 药物的致畸作用可归纳为四个过程。一是药物通过不同机制首先引 起发育细胞或组织发生改变:①基因突变:②染色体断裂、染色体不分 离:③干扰有丝分裂;④改变核酸的结构和功能:⑤使正常前体和底物 缺乏:⑥封闭能源,减少能量产生;⑦改变细胞膜特性;⑧使渗透平衡 失调:⑨抑制酶活性。二是通过上述一种或多种机制引起不同类型的病 理性异常:①胚胎发育异常;②细胞死亡过多或过少;③不能发生细胞 相互作用;④生物合成障碍;⑤形态发生运动不良⑥组织机械破碎。三 是由于这些病理异常,使细胞或细胞产物生成过少而影响局部形态发生 或功能成熟,或者引起其他一些生长和分化障碍。四是最终导致胎儿畸 有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常可能是可逆的,因而新生儿正 常。不可逆的异常少数引起胎儿出生前死亡。大多数则可使娩出的新生 儿出现功能异常,如内分泌和免疫系统功能异常、大脑和器官功能异常 等;结构异常,如全身发育异常:新生儿也可出现体细胞突变,引起致 畸作用或跨胎盘致癌作用,这种缺损可以遗传。例如胎儿接触人工合成 己烯雌酚后,产出后如为女性,在青春期发生罕见的阴道腺癌。男性则 发生功能性生殖异常。虽然致突变作用和致癌作用相关的可能性为67% ~90%,但和致畸作用的关系程度尚不清楚。致畸作用比致突变作用更 为复杂,不是所有具致畸作用的药物就一定有致癌作用或致突变作用 已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有:氨蝶呤钠、雄激素类、白 硝安、苯丁酸氮芥,秋水仙碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异维A酸、巯 嘌呤、丙酸价汞、甲氨蝶呤、苯妥英、丙卡巴嗪、孕酮类、沙利度胺 (反应停),丙戊酸等。 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 8)致畸作用(teratogenesis)：药物致畸作用最终的结果是导致胎儿死 亡、婴儿出现机体功能或结构异常。 药物的致畸作用可归纳为四个过程。一是药物通过不同机制首先引 起发育细胞或组织发生改变：①基因突变；②染色体断裂、染色体不分 离；③干扰有丝分裂；④改变核酸的结构和功能；⑤使正常前体和底物 缺乏；⑥封闭能源，减少能量产生；⑦改变细胞膜特性；⑧使渗透平衡 失调；⑨抑制酶活性。二是通过上述一种或多种机制引起不同类型的病 理性异常：①胚胎发育异常；②细胞死亡过多或过少；③不能发生细胞 相互作用；④生物合成障碍；⑤形态发生运动不良⑥组织机械破碎。三 是由于这些病理异常，使细胞或细胞产物生成过少而影响局部形态发生 或功能成熟，或者引起其他一些生长和分化障碍。四是最终导致胎儿畸 形。 有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常可能是可逆的，因而新生儿正 常。不可逆的异常少数引起胎儿出生前死亡。大多数则可使娩出的新生 儿出现功能异常，如内分泌和免疫系统功能异常、大脑和器官功能异常 等；结构异常，如全身发育异常；新生儿也可出现体细胞突变，引起致 畸作用或跨胎盘致癌作用，这种缺损可以遗传。例如胎儿接触人工合成 己烯雌酚后，产出后如为女性，在青春期发生罕见的阴道腺癌。男性则 发生功能性生殖异常。虽然致突变作用和致癌作用相关的可能性为 67％ ~90％，但和致畸作用的关系程度尚不清楚。致畸作用比致突变作用更 为复杂，不是所有具致畸作用的药物就一定有致癌作用或致突变作用。 已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有：氨蝶呤钠、雄激素类、白 硝安、苯丁酸氮芥，秋水仙碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异维 A 酸、巯 嘌呤、丙酸价汞、甲氨蝶呤、苯妥英、丙卡巴嗪、孕酮类、沙利度胺 (反应停)，丙戊酸等。 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 妊娠第3~8周内较易因用药引起畸胎,因此在妊娠三个月内应避免使 用药物。如果因其他疾病而必须用药,应尽可能选用有确定证据无致 畸作用的药物,特别是一些经过较长年代的临床应用的药物。有妊娠 呕吐的孕妇不要随意服用止吐的药物,尤其是有显著镇吐作用的中枢 神经药物,如地西泮、巴比妥类、氯丙嗪等,这些药物均可能有致畸 作用。 9)致突变作用( mutagenesis):药物可能引起细胞的遗传物质(DNA, 染色体)异常,从而遗传结构发生永久性改变(突变)。如果突变发生在精 子或卵子等生殖细胞,即可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第 代子代,也可能仅仅成为隐性形状,只有当两个具有由药物引起的突变 个体结婚后的子代才有明显表现。因此,药物的致突变作用不是几个月 或几年可以发现的。间隙期越长,越难找到致病药物,故应特别警惕 如果突变发生在体细胞(即非生殖细胞),则可使这些组织细胞产生变异 而发生恶性肿瘤。例如骨骼细胞的突变可导致白血病。已确认有致突变 作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等。药物流行病学硏究比实验室研 究对发现药物的致突变作用有更重要的作用,它可以发现已经出现的不 良反应,而实验室结果只是预测可能会出现的不良反应 3.世界卫生组织关于不良反应的分类1991年9月世界卫生组织国际 药物监测计划对药物引起的反应提出了明确的定义 (1)副反应( side effect)):药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但 非用药目的的作用。 (2)不良事件( adverse event/ adverse experience)):在使用药物治疗斯 间发生的不良医疗事件,它不一定与治疗有因果关系 (3)不良反应( adverse reaction):发生在作为预防、诊断、治疗疾病或 改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 妊娠第 3~8 周内较易因用药引起畸胎，因此在妊娠三个月内应避免使 用药物。如果因其他疾病而必须用药，应尽可能选用有确定证据无致 畸作用的药物，特别是一些经过较长年代的临床应用的药物。有妊娠 呕吐的孕妇不要随意服用止吐的药物，尤其是有显著镇吐作用的中枢 神经药物，如地西泮、巴比妥类、氯丙嗪等，这些药物均可能有致畸 作用。 9)致突变作用(mutagenesis)：药物可能引起细胞的遗传物质(DNA， 染色体)异常，从而遗传结构发生永久性改变(突变)。如果突变发生在精 子或卵子等生殖细胞，即可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一 代子代，也可能仅仅成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起的突变 个体结婚后的子代才有明显表现。因此，药物的致突变作用不是几个月 或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。 如果突变发生在体细胞(即非生殖细胞)，则可使这些组织细胞产生变异 而发生恶性肿瘤。例如骨骼细胞的突变可导致白血病。已确认有致突变 作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等。药物流行病学研究比实验室研 究对发现药物的致突变作用有更重要的作用，它可以发现已经出现的不 良反应，而实验室结果只是预测可能会出现的不良反应。 3．世界卫生组织关于不良反应的分类 1991 年 9 月世界卫生组织国际 药物监测计划对药物引起的反应提出了明确的定义： (1)副反应(side effect)：药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但 非用药目的的作用。 (2)不良事件(adverse event／adverse experience)：在使用药物治疗期 间发生的不良医疗事件，它不一定与治疗有因果关系。 (3)不良反应(adverse reaction)：发生在作为预防、诊断、治疗疾病或 改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 物反应 (4)意外不良反应( unexpected adverse reaction):为药物的一种不良 反应( adverse reaction),其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的 不良反应不符,或者是未能预料的不良反应。 (5)信号( (signal):被报告可能与一种不良事件( adverse event)与药物 可能有因果关系的信 息,这种关系在以前是未知的,或者是在文献中未能完全证实的。通 常至少需要一次以上的报告才能作为一种信号,这取决于事件的严重 程度和报告的质量 药物不良反应和药源性疾病的病因学基础 (一)病人反应先天性异常 因遗传因素、或生理变异如年龄、性别、妊娠等引起的变态反应性 ( allergy或特异反应性( idiosyncrasy)不良反应 1.变态反应药物经四种途径引起免疫反应:①药物为蛋白质, 或者有潜在的免疫原性:②药物或其代谢产物作为半抗原,和内源性蛋 白结合后形成抗原:③药物或代谢产物参与或加强。变异性自身抗原和 抗体的反应;④药物或代谢产物引起自身抗体的合成,但随后发生的抗 原抗体反应无需药物或代谢产物的参与或存在。 变态反应( allergic)或超敏反应( hypersensitivity),免疫学反应有5 种类型。①Ⅰ型(速发型)超敏反应:药物蛋白复合物或蛋白共轭物和 肥大细胞与嗜碱性粒细胞膜上的特异性IgE结合,引起肥大细胞与嗜 碱性粒细胞脱粒,大量介质释放,引起荨麻疹、支气管痉挛,严重时 可因血管通透性增高而致过敏性休克。②Ⅱ型(细胞毒型)超敏反应: 由lgG或lgM抗体和诸如血细胞或其他特异性组织细胞上的药物蛋 白质结合物发生反应引起。由之引起的补体的释放可导致血小板减 少、白细胞减少和溶血性贫血,甚至Ⅲ型超敏反应。 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 物反应。 (4)意外不良反应(unexpected adverse reaction)：为药物的一种不良 反应(adverse reaction)，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的 不良反应不符，或者是未能预料的不良反应。 (5)信号(signal)：被报告可能与一种不良事件(adverse event)与药物 可能有因果关系的信 息，这种关系在以前是未知的，或者是在文献中未能完全证实的。通 常至少需要一次以上的报告才能作为一种信号，这取决于事件的严重 程度和报告的质量。 二、药物不良反应和药源性疾病的病因学基础 (一)病人反应先天性异常 、 因遗传因素、或生理变异如年龄、性别、妊娠等引起的变态反应性 (allergy)或特异反应性(idiosyncrasy)不良反应。 1．变态反应 药物经四种途径引起免疫反应：①药物为蛋白质， 或者有潜在的免疫原性；②药物或其代谢产物作为半抗原，和内源性蛋 白结合后形成抗原；③药物或代谢产物参与或加强。变异性自身抗原和 抗体的反应；④药物或代谢产物引起自身抗体的合成，但随后发生的抗 原抗体反应无需药物或代谢产物的参与或存在。 变态反应(allergic)或超敏反应(hypersensitivity)，免疫学反应有 5 种类型。①Ⅰ型(速发型)超敏反应：药物-蛋白复合物或蛋白共轭物和 肥大细胞与嗜碱性粒细胞膜上的特异性 IgE 结合，引起肥大细胞与嗜 碱性粒细胞脱粒，大量介质释放，引起荨麻疹、支气管痉挛，严重时 可因血管通透性增高而致过敏性休克。②Ⅱ型(细胞毒型)超敏反应： 由 IgG 或 IgM 抗体和诸如血细胞或其他特异性组织细胞上的药物-蛋 白质结合物发生反应引起。由之引起的补体的释放可导致血小板减 少、白细胞减少和溶血性贫血，甚至Ⅲ型超敏反应。 （教案续页）