教案首页 第_2次课 授课时间2005530 教案完成时间:2005524 课程名称|临床药理学年级2001专业、层次 本科 专业技 授课教师胡成穆术职讲师 授课方式大班学时 (大、小班) 第11章遗传药理学与临床合理用药 授课题目(章,节) 1.临床药理学(第3版)徐叔云主编 基本教材或主要参考书2.基础与临床药理学姚明辉主编 3.遗传药理学 周宏璥主编 教学目的与要求: 1、掌握遗传药理学的研究内容 2、掌握药物应用出现个体差与群体差异的原因 3、药物反应和代谢的种族差异 大体内容与时间安排,教学方法: 1、药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响5分钟 2、药物代谢酶多态性15分钟 3、药物转运体基因多态及对药物转运的影响10分钟 4、药物受体基因多态及对药物效应的影响10分钟 5、特殊遗传药理学性疾病与异常 15分钟 6、药物反应和代谢的种族差异 15分钟 7、总结 10分钟 教研室审阅意见 (教研室主任签名) 年 月
教案首页 第 2 次课 授课时间 2005.5.30 教案完成时间：2005.5.24 课程名称 临床药理学 年 级 2001 专业、层次 本科 授课教师 胡成穆 专业技 术职 务 讲师 授课方式 （大、小班） 大班 学时 2 授课题目（章，节） 第 11 章 遗传药理学与临床合理用药 基本教材或主要参考书 1. 临床药理学（第 3 版） 徐叔云主编 2. 基础与临床药理学 姚明辉主编 3. 遗传药理学 周宏璥主编 教学目的与要求： 1、掌握遗传药理学的研究内容 2、掌握药物应用出现个体差与群体差异的原因 3、药物反应和代谢的种族差异 大体内容与时间安排，教学方法： 1、药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 5 分钟 2、药物代谢酶多态性 15 分钟 3、药物转运体基因多态及对药物转运的影响 10 分钟 4、药物受体基因多态及对药物效应的影响 10 分钟 5、特殊遗传药理学性疾病与异常 15 分钟 6、药物反应和代谢的种族差异 15 分钟 7、总结 10 分钟 教研室审阅意见： （教研室主任签名） 年 月 日
(教案续页) 辅助手段和 基本内容 时间分配 第1节药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 5分钟 遗传是药物在人体内的处置( dispositio程和产生效应的决定因/解单基因 素,是药物代谢反应个体差异的重要原因。药物代谢或反应的遗传异常变异的定义 及类型 可由单基因变异和多基因变异引起。 单基因变异 由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异( monogenIc variance)。遗传药理学单基因变异可表现为某一特定药物代谢酶缺损,使 药物代谢发生障碍。它主要由编码药物代谢酶的基因的DNA序列发生变 化所致,即由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化而引起基因 产物酶的缺失或变异 (二)单基因性状遗传的基本类型 1.常染色体显性性状醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症等 2.常染色体隐性性状乙酰化多态性、乙醇敏感性增高等 3.X性联隐性性状G6PD缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受 4.线粒体性状氨基糖苷类诱发性耳聋 、多基因变异 多基因形状是由两个或两个以上的非等位基因,以其相似或互补 累积效应决定的一种性状。多基因性状通常为一些可定量的特征,如身 高、智商、肾上腺素引起的心率加快等。环境因素对多基因性状可产生 影响。因此只要不是单基因变异,就包含遗传和环境两种因素。在这种 情况下,遗传因素易于测定,并被称为遗传率。 遗传率的数值是通过对单卵双生子和双卵双生子的比较研究得出 (教案续页)
（教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 第 l 节 药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 遗传是药物在人体内的处置(disposition)过程和产生效应的决定因 素，是药物代谢反应个体差异的重要原因。药物代谢或反应的遗传异常 可由单基因变异和多基因变异引起。 一、单基因变异 由一对 等位 基因 控制 所引 起的 变异称 单基 因变 异(monogenic variance)。遗传药理学单基因变异可表现为某一特定药物代谢酶缺损，使 药物代谢发生障碍。它主要由编码药物代谢酶的基因的 DNA 序列发生变 化所致，即由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化而引起基因 产物酶的缺失或变异。 (二)单基因性状遗传的基本类型 1. 常染色体显性性状 醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症等 2. 常染色体隐性性状 乙酰化多态性、乙醇敏感性增高等 3．X 性联隐性性状 G6PD 缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受 症。 4．线粒体性状 氨基糖苷类诱发性耳聋。 二、多基因变异 多基因形状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或互补的 累积效应决定的一种性状。多基因性状通常为一些可定量的特征，如身 高、智商、肾上腺素引起的心率加快等。环境因素对多基因性状可产生 影响。因此只要不是单基因变异，就包含遗传和环境两种因素。在这种 情况下，遗传因素易于测定，并被称为遗传率。 遗传率的数值是通过对单卵双生子和双卵双生子的比较研究得出 的。 5 分钟 讲解单基因 变异的定义 及类型 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 三、产生药物代谢醇变异的原因 个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因素引起。一般 来说,遗传因素引起药物代谢酶结构变异,从而导致代谢功能改变。而 环境因素不改变酶的结构,只是调节代谢酶的活性。遗传因素和环境因 素都能引起体内药物代谢酶量的改变。 四、药物代谢酶的遗传药理学多态性:表型和基因型 许多药物代谢酶具有遗传性变异,其中大多数表现为遗传药理学多态 性。遗传多态性是一种单基因性状,由同一正常人群中的同一基因座 上具有多个等位基因引起,并由此导致药物和机体的相互反应出现多 种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频 率应在1%以上。如果发生率低于1%,则称为罕见性状,由自发性 突变引起。 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 三、产生药物代谢酶变异的原因 个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因素引起。一般 来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异，从而导致代谢功能改变。而 环境因素不改变酶的结构，只是调节代谢酶的活性。遗传因素和环境因 素都能引起体内药物代谢酶量的改变。 四、药物代谢酶的遗传药理学多态性：表型和基因型 许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传药理学多态 性。遗传多态性是一种单基因性状，由同一正常人群中的同一基因座 上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多 种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频 率应在 1％以上。如果发生率低于 1％，则称为罕见性状，由自发性 突变引起。 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 第2节药物代谢酶多态性 分钟 一、药物氧化代谢醇基因多态性 讲解药物代 药物代谢酶细胞色素P450酵系 谢酶的种类 细胞色素P450酶系(CYP)是一组含亚铁血红素的酶,存在于细胞/其对药物 质网膜上,因它于一氧化碳的结合物在450m附近有特征吸收而得名。P4代谢的影响 是代谢外来物(药物,环境致癌物,化学毒物)的主要酶系。在人体中 鉴别出至少12种CYP酶系亚型,其中有三种酶系作用最强:P4501 和3系,即CYP1,CYP2和CYP3系。P450酶系由3部分组成:血红 蛋白(P450),黄素蛋白( NADPH-细胞色素C还原酶)和磷脂(磷脂酰 碱)。P450系统组成复杂,由基因多样性控制,称作P450基因超家族。 多P450具有遗传多态性,是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不 的原因之 根据 Nelson于1993年最新命名规则,凡P450基因表达的P450酶 的氨基酸同源性大于40%的称为同一族,表示为CYP后标一阿拉伯数 如CYP2:氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族,表示为后加 大写字母,如CYP2D:每一亚族中的单个P450酶( individual)则是在 达式后再加上一阿拉伯数字,如CYP2D6。在此基础上,Daly等P提议 编码CYP2D6的所有等位基因(包括野生型和突变型)表示为CYP2D6 后以“*”隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体,如CYP2D6*6 药物代谢酶在人群中广泛存在着遗传多态性现象,所谓遗传多态 性( Genetic polymorphism)是指一个或多个等位基因发生突变而产生 遗传变异,在人群中呈不连续多峰分布。其代谢药物的能力明显不同, 可分为快代谢型( extensive metabolizer,EM)和慢代谢型(poo metabolizer,PM),后者不良反应通常较高。遗传多态性是人类长期 进化过程中为适应环境,通过突变改造药物代谢酶类基因,以产生相 应的酶蛋白来对付环境中外来化合物,基因上的变化可通过遗传保留
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 第 2 节 药物代谢酶多态性 一、药物氧化代谢酶基因多态性 药物代谢酶-细胞色素 P450 酶系 细胞色素 P450 酶系（CYP）是一组含亚铁血红素的酶，存在于细胞内 质网膜上，因它于一氧化碳的结合物在450nm附近有特征吸收而得名。P450 是代谢外来物（药物，环境致癌物，化学毒物）的主要酶系。在人体中已 鉴别出至少 12 种 CYP 酶系亚型，其中有三种酶系作用最强：P450 1，2 和 3 系，即 CYP1，CYP2 和 CYP3 系。P450 酶系由 3 部分组成：血红素 蛋白（P450），黄素蛋白（NADPH-细胞色素 C 还原酶）和磷脂（磷脂酰胆 碱）。P450 系统组成复杂，由基因多样性控制，称作 P450 基因超家族。许 多 P450 具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同 的原因之一。 根据 Nelson 于 1993 年最新命名规则，凡 P450 基因表达的 P450 酶系 的氨基酸同源性大于 40%的称为同一族，表示为 CYP 后标一阿拉伯数字， 如 CYP2；氨基酸同源性至少大于 55%以上者为同一亚族，表示为后加一 大写字母，如 CYP2D；每一亚族中的单个 P450 酶（individual）则是在表 达式后再加上一阿拉伯数字，如 CYP2D6。在此基础上，Daly 等[2]提议将 编码 CYP2D6 的所有等位基因（包括野生型和突变型）表示为 CYP2D6 之 后以“*”隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A。 药物代谢酶在人群中广泛存在着遗传多态性现象，所谓遗传多态 性（Genetic polymorphism）是指一个或多个等位基因发生突变而产生 遗传变异，在人群中呈不连续多峰分布。其代谢药物的能力明显不同， 可分为快代谢型（extensive metabolizer，EM）和慢代谢型（poor metabolizer，PM），后者不良反应通常较高。遗传多态性是人类长期 进化过程中为适应环境，通过突变改造药物代谢酶类基因，以产生相 应的酶蛋白来对付环境中外来化合物，基因上的变化可通过遗传保留 15 分钟 讲解药物代 谢酶的种类 及其对药物 代谢的影响
(教案续页) 辅助手段和 基本内容 时间分配 给后代,渐渐地形成了人类药物代谢酶类的多态性。 1.CYPA2 CYPIA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶 它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔、美西律、 维拉帕米、硝苯地乎、他克林、氯氮乎、丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、 氟伏沙明、氯氮平等的代谢。此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯 二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活 编码人类 CYPIA2的基因位于15号染色体上,全长78kb,包括7 个外显子和6个内含子。 CYPIA2基因具有遗传多态性。现已发现15种 突变等位基因,其中四种具有功能意义,其中CYPA2*1F可引起 CYPIA2 诱导性增强,其发生率在中国人群中约为067。其他均导致CYPA2活 性降低 CYPIA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素 CYPIA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动 功能障碍( tardive dyskinesia,TD)有关 2CYP2C9经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝 沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种 非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药如环磷酰胺和 异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是 CYP2C9的底物,如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等 编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体。CYP2C9*3是 中国人中已知的主要突变等位基因,其频率2.1%45%。 CYP2C9底物的体内代谢与其基因型相关CYP2C93的杂合子病 人所需华法林的平均剂量为野生型CYP2C9*1纯合子的60%,而 CYP2C9*3的纯合子病人的剂量仅为野生型CYP2C9*1纯合子的 10%,分别为04mg/d和4-8mg/dCYP2C9*1同样存在类似现象, (教案续页)
（教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 给后代，渐渐地形成了人类药物代谢酶类的多态性。 1．CYPlA2 CYPlA2 是 CYP450 超家族中一个重要药物氧化代谢酶， 它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔、美西律、 维拉帕米、硝苯地乎、他克林、氯氮乎、丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、 氟伏沙明、氯氮平等的代谢。此外还参与内源活物质 17β-雌二醇、雄烯 二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。 编码人类 CYPlA2 的基因位于 15 号染色体上，全长 7.8kb，包括 7 个外显子和 6 个内含子。CYPlA2 基因具有遗传多态性。现已发现 15 种 突变等位基因，其中四种具有功能意义，其中CYPlA2*1F可引起 CYPlA2 诱导性增强，其发生率在中国人群中约为 0.67。其他均导致 CYPlA2 活 性降低。 CYPlA2 活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。 CYPlA2 的 C734A 基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动 功能障碍(tardive dyskinesia，TD)有关。 2.CYP2C9 经 CYP2C9 代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝 沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种 非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药如环磷酰胺和 异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是 CYP2C9 的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。 编码人类 CYP2C9 蛋白的基因定位于 10 号染色体。CYP2C9*3 是 中国人中已知的主要突变等位基因，其频率 2.1％~4.5％。 CYP2C9 底物的体内代谢与其基因型相关。CYP2C93 的杂合子病 人所需华法林的平均剂量为野生型 CYP2C9*1 纯合子的 60％，而 CYP2C9*3 的纯合子病人的剂量仅为野生型 CYP2C9*1 纯合子的 10％，分别为 0.4mg／d 和 4~8mg／d。CYP2C9*1 同样存在类似现象， （教案续页）