等四大类，其中聚醚梯和线性聚醚因结构巨大，毒性强而著名。聚醚类毒素有望 在研制新型心血管药和抗肿瘤药中发挥重要作用。 Brevisulconal F JAm Chem So 2012.13410 49634968 佐竹真 一、 聚醚梯（脂溶性聚醚，ladder-like/shaped/frame polyethers) 目前已发现110余个聚醚梯，以短裸甲藻毒素、西加毒素和刺尾鱼毒素为代表。 聚醚梯的化学结构极为特殊，其分子骨架是由一系列含氧五元至九元醚环邻接稠 合而成，形成一种陡坡式的梯形线状分子：分子骨架具有相同的立体化学特征， 稠醚环间以反式构型(trans--fused polyeyclic ethers)相连，相邻醚环上的氧原子 交替位于环的上端或下端：分子两端大多为醛酮酯、硫酸酯、羟基等极性基团 短裸甲藻毒素brevetoxins B(BTX-B,17)和A(BTX-A,18)是从在墨西哥海湾形 成赤潮的涡鞭毛藻Karenia brevis(以前认为是Gymnodinium breve和Ptichodiscus brevis)中分到的聚醚类毒素成分，BTX-B和A分别于1981和1987年用X-衍射法确定 了它们的结构。BTX-A是佛罗里达赤潮最主要的毒素成分，而BTXB是世界范围 内赤潮的最主要毒素成分。短裸甲藻毒素属于神经性贝毒，可以诱导N阳内流，从 而导致肌肉和神经细胞的去极化。 0 CHO HO 人o总d H 9 出。F 17
等四大类，其中聚醚梯和线性聚醚因结构巨大，毒性强而著名。聚醚类毒素有望 在研制新型心血管药和抗肿瘤药中发挥重要作用。 Karenia brevisulcata J Am Chem Soc. 2012, 134(10): 4963-4968 Brevisulcenal F 佐竹真幸 一、 聚醚梯(脂溶性聚醚，ladder-like/shaped/frame polyethers) 目前已发现110余个聚醚梯，以短裸甲藻毒素、西加毒素和刺尾鱼毒素为代表。 聚醚梯的化学结构极为特殊，其分子骨架是由一系列含氧五元至九元醚环邻接稠 合而成，形成一种陡坡式的梯形线状分子；分子骨架具有相同的立体化学特征， 稠醚环间以反式构型(trans-fused polycyclic ethers)相连，相邻醚环上的氧原子 交替位于环的上端或下端；分子两端大多为醛酮酯、硫酸酯、羟基等极性基团。 短裸甲藻毒素brevetoxins B (BTX-B，17)和A (BTX-A，18)是从在墨西哥海湾形 成赤潮的涡鞭毛藻Karenia brevis (以前认为是 Gymnodinium breve和 Ptichodiscus brevis)中分到的聚醚类毒素成分，BTX-B和A分别于1981和1987年用X-衍射法确定 了它们的结构。BTX-A是佛罗里达赤潮最主要的毒素成分，而BTX-B是世界范围 内赤潮的最主要毒素成分。短裸甲藻毒素属于神经性贝毒，可以诱导Na+ 内流，从 而导致肌肉和神经细胞的去极化。 O O O O O O O O O O O O HO H H H H H H H H H H H H H H H O O O O HO H H H H H H O O O O H H H H H H H O O O H H CHO F 17 E G CHO 18
Synthetle B:'H NMR 500 MHz.CDC.128 scans,Oct 20. 西加毒素(ciguatoxin,.CTX,又名雪卡毒素)(19)，20世纪60年代首次从毒鱼 中发现的，是一种典型的鱼肉中毒((ichthyosarcotoxism)毒素。该毒素曾从400多种鱼 中分离得到过，但其真正来源是一种双鞭藻岗比毒甲藻(Gambierdiscus toxicus)。 西加毒素是一种脂溶性高醚类物质，毒性非常强，比河豚毒素强100倍，是已知的 危害性较严重的赤潮生物毒素之一，无色无味，脂溶性，不溶于水，耐热，不易 被胃酸破坏，主要存在于珊瑚鱼的内脏、肌肉中，尤以内脏中含量为高。已发现3 类西加毒素，即太平洋西加毒素(Pacific ciguatoxin,P-CTX)、加勒比海西加毒素 (Caribbean ciguatoxin,,C-CTX)和印度西加毒素(Indian ciguatoxin,.-CTX。无论在 数量上还是在毒性上，西加毒素是已知的对哺乳动物毒性最强的毒素之一。1989 年利用其核磁共振技术确定了它的结构.其同系物(CTX4B,20)则来自有毒冈比藻 (Gambierdiscus toxicus)。来自冈比藻的此类化合物极性较小毒性也小些，而来自 鱼类的化合物含氧较多、极性较大、毒性也大。CTX并不存在于冈比藻，CTX4B 作为CTX的前体物可能是在鱼中被氧化酶氧化转化成CTX,毒性较氧化前增加10 倍。而后又从人工培养的G.1 oxicus和鳗鱼分离出5个CTX的同系物。CTX的毒理和
西加毒素(ciguatoxin, CTX，又名雪卡毒素) (19)，20 世纪60年代首次从毒鱼 中发现的,是一种典型的鱼肉中毒(ichthyosarcotoxism)毒素。该毒素曾从400多种鱼 中分离得到过，但其真正来源是一种双鞭藻岗比毒甲藻(Gambierdiscus toxicus)。 西加毒素是一种脂溶性高醚类物质，毒性非常强，比河豚毒素强100倍，是已知的 危害性较严重的赤潮生物毒素之一，无色无味，脂溶性，不溶于水，耐热，不易 被胃酸破坏，主要存在于珊瑚鱼的内脏、肌肉中，尤以内脏中含量为高。已发现3 类西加毒素，即太平洋西加毒素(Pacific ciguatoxin，P-CTX)、加勒比海西加毒素 (Caribbean ciguatoxin，C-CTX)和印度西加毒素(Indian ciguatoxin, I-CTX)。无论在 数量上还是在毒性上，西加毒素是已知的对哺乳动物毒性最强的毒素之一。1989 年利用其核磁共振技术确定了它的结构。其同系物(CTX-4B, 20)则来自有毒冈比藻 (Gambierdiscus toxicus)。来自冈比藻的此类化合物极性较小毒性也小些，而来自 鱼类的化合物含氧较多、极性较大、毒性也大。CTX并不存在于冈比藻，CTX-4B 作为CTX的前体物可能是在鱼中被氧化酶氧化转化成CTX，毒性较氧化前增加10 倍。而后又从人工培养的G. toxicus和鳗鱼分离出5个CTX的同系物。CTX的毒理和
药理作用均十分特殊，分别对神经系统、消化系统、心血管系统和细胞膜有较高 的选择性，属于新型的Na通道激动剂，是引起人类中毒分布最广的一种毒素，其 LDo为0.45ugkg。此外西加毒素是电压依赖性Na通道激动剂，可作为研究兴奋 细胞膜结构与功能以及局麻药作用机理的分子探针。 入人。州”H K OH 4899R入 21 虾夷扇贝毒素(yessotoxin,YTX,21)是1987年从受毒的扇贝Patinopecten vessoensis的消化腺中分得到。虾夷扇贝毒素也属于聚醚类毒素，骨架由11个连续 的醚环组成，一端含有两个硫酸酯基，另一端是含有9个碳的不饱和碳链，使这类 化合物具有亲脂性和一定的亲水性。目前己鉴定了36个此类化合物的结构，分子 量大多在955至1551个质量单位。一度曾把虾夷扇贝毒素(YTXs)称之为腹泻性贝 毒，但它们并不象okadaic acid(OA)和dinophyisistoxin-l(DTX-l)一样引起腹污， 也不抑制蛋白硫酸酯酶，但可引起肝脏中毒(HSP)。 刺尾鱼毒素(maitotoxin MTX)(22)是从Gambierdiscus toxicus中分离得到，为西 加鱼毒的一种，其毒性极为强烈，LD0仅为0.05μgkg。MTX为非蛋白毒素中毒性 最强的物质，属于典型的钙通道激动剂，可增加细胞膜对C的通透性，是研究 钙通道药理作用特异性工具药。CTX和MTX是引起海洋食品中毒最广的毒素。 MTX是目前发现的最复杂的一个聚醚梯类化合物，它的结构鉴定是通过2D和 3D-NMR技术、化学降解、与已知的合成小分子比较于1993年完成，代表着现代 鉴定技术在天然产物化学结构研究中的应用水平
药理作用均十分特殊，分别对神经系统、消化系统、心血管系统和细胞膜有较高 的选择性，属于新型的Na+ 通道激动剂，是引起人类中毒分布最广的一种毒素，其 LD50为 0.45 µg/kg。此外西加毒素是电压依赖性Na+ 通道激动剂，可作为研究兴奋 细胞膜结构与功能以及局麻药作用机理的分子探针。 O O O O O O O O O O O O O R1 H H H H H HO H H H H R2 H OH H H H H H H H H H H OH 19 R1=-CH(OH)-CH2OH, R2=OH 20 R1=-CH=CH2, R2=H O O O O O O O O O O O A B C D E F G H I J K HO3SO HO3SO H H H H H H H H H H H H H H H H H H H OH OH 21 虾夷扇贝毒素(yessotoxin，YTX, 21) 是1987年从受毒的扇贝Patinopecten yessoensis的消化腺中分得到。虾夷扇贝毒素也属于聚醚类毒素，骨架由11个连续 的醚环组成，一端含有两个硫酸酯基，另一端是含有9个碳的不饱和碳链，使这类 化合物具有亲脂性和一定的亲水性。目前已鉴定了36个此类化合物的结构，分子 量大多在955至1551个质量单位。一度曾把虾夷扇贝毒素(YTXs)称之为腹泻性贝 毒，但它们并不象okadaic acid (OA) 和dinophyisistoxin-1 (DTX-1)一样引起腹泻， 也不抑制蛋白硫酸酯酶，但可引起肝脏中毒(HSP)。 刺尾鱼毒素(maitotoxin MTX) (22)是从Gambierdiscus toxicus中分离得到，为西 加鱼毒的一种，其毒性极为强烈，LD50仅为0.05 µg/kg。MTX为非蛋白毒素中毒性 最强的物质，属于典型的钙通道激动剂，可增加细胞膜对Ca2+的通透性，是研究 钙通道药理作用特异性工具药。CTX和MTX是引起海洋食品中毒最广的毒素。 MTX是目前发现的最复杂的一个聚醚梯类化合物，它的结构鉴定是通过2D和 3D-NMR技术、化学降解、与已知的合成小分子比较于1993年完成，代表着现代 鉴定技术在天然产物化学结构研究中的应用水平
I语个e大个个个 R ONa HO.H OH G H OH 半短裸甲藻毒素(hemi-brevetoxin B,23)也是从Karenia brevis中分到的聚醚类 毒素成分，但它的长度只有短裸甲藻毒素的一半，因此称之为半短裸甲藻毒素， 其他的还有brevenal(24)等。 H oC人Me Me 23 24 案例10-5西加角(ciguatera)是一种味道鲜美的热带鱼，每年全球有2~5万人因食用这种新 鲜的热带角而中毒，是造成中毒范围最广的海鲜食品中毒，严重危及食品卫生和经济。中毒 症状包括腹泻、呕吐、腹痛、肌肉痛、头痛、烦躁、出汗、血压下降、过敏和神经错乱等， 即所谓的Ciguatera鱼中毒。 问题：Ciga毒素是什么？它由什么产生的？ 一、 线性聚醚（脂链聚醚，linear polyethers) 线性聚醚是另一类聚醚类化合物，其结构特点同样是含高度氧化的碳链，但 仅部分形成醚环，多数羟基游离，属于水溶性聚醚。线性聚醚主要有两类，一类 是以岩沙海葵毒素为代表的结构复杂的大分子化合物，另一类是以大田软海绵酸 为代表的C38脂肪酸多醚结构的系列衍生物。 岩沙海葵毒素(palytoxin,PTX,25)是从岩沙海葵(Palythora to.xics、P.esis P.mamillosa和P.caribaeorum中分离得到的毒性成分，它的毒性也极为强烈，LDs0 为0.15gkg,比TTX高一个数量级，是非蛋白毒素中最毒的物质之一。PTX是一
O O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OH H H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H O O O O O O O OH H H H H H H H H H HO H A B C D E F G H I J K L M N P Q R S T U V Y X W 51 52 O O O O O HO OH H H H H H H O Z A' B' C' D' F E' ' 22 半短裸甲藻毒素(hemi-brevetoxin B, 23)也是从Karenia brevis中分到的聚醚类 毒素成分，但它的长度只有短裸甲藻毒素的一半，因此称之为半短裸甲藻毒素， 其他的还有brevenal (24)等。 Me O O O O CHO OH H H H Me H OH H H O O O O O OHC Me Me Me Me OH OH Me H H H H H Me H H H 23 24 案 例 10-5 西加鱼(ciguatera)是一种味道鲜美的热带鱼，每年全球有 2～5 万人因食用这种新 鲜的热带鱼而中毒，是造成中毒范围最广的海鲜食品中毒， 严重危及食品卫生和经济。中毒 症状包括腹泻、呕吐、腹痛、肌肉痛、头痛、烦躁、出汗、血压下降、过敏和神经错乱等， 即所谓的 Ciguatera 鱼中毒。 问题：Cigua 毒素是什么？它由什么产生的？ 一、 线性聚醚(脂链聚醚, linear polyethers) 线性聚醚是另一类聚醚类化合物，其结构特点同样是含高度氧化的碳链，但 仅部分形成醚环，多数羟基游离，属于水溶性聚醚。线性聚醚主要有两类，一类 是以岩沙海葵毒素为代表的结构复杂的大分子化合物，另一类是以大田软海绵酸 为代表的C38脂肪酸多醚结构的系列衍生物。 岩沙海葵毒素(palytoxin, PTX, 25)是从岩沙海葵(Palythora toxicus)、P. vestitus、 P. mamillosa和P. caribaeorum中分离得到的毒性成分，它的毒性也极为强烈，LD50 为0.15 µg/kg，比TTX高一个数量级，是非蛋白毒素中最毒的物质之一。PTX是一
个复杂的长链聚醚化合物，也是目前最强的冠脉收缩剂，作用强度比血管紧张素 高100倍。研究表明PTX具有显著的抗肿瘤活性，当注射剂量为0.84g/kg时能抑制 艾氏腹水瘤细胞的生长，增加剂量不但可使瘤体消失，而且可使动物存活。PTX 还是一种新型的溶细胞素。I985年上村等从P.tuberculosa中分离出PTX的同系物 homopalytoxin(26)、bishomopalytoxin(27)和dideoxypalytoxin(28)。1995年安元等 又从涡鞭毛藻分得5个PTX类似物。1994年岸義人完成了PTX的全合成。 OH OH OH 落殿8删 OH 2 3 BOH 大田软海绵酸(okadaic acid,OA,29)是由38碳脂肪酸形成的聚醚，也属于线 型聚醚，因最初来源于大田软海绵Talichondria okadait而得名，而后也从隐爪软海 绵H.melonodocia中得到。后来证实OA是由与上述两种海绵共生的微藻 (dinoflagellate))Prorocentrum lima和Dinophysis acuminata产生的，海绵通过滤食微 藻而将0A浓集于体内。OA和其类似物dinophysistoxins1-3(DTXs1-3,30-32)是引 起人类食用水生贝壳类发生腹泻性中毒(DSP)的主要毒素，DTX4(33)则毒性较小。 OA是一种肿瘤促进剂，能抑制由钙激活的磷脂依赖的蛋白激酶，是一种特殊的蛋 白质磷酸酯酶1、2A和2B的抑制剂，还可作为研究细胞调控的工具药！ 8RRR湘 31 Ri=R2=R=H.R3=Me
个复杂的长链聚醚化合物，也是目前最强的冠脉收缩剂，作用强度比血管紧张素 高100倍。研究表明PTX具有显著的抗肿瘤活性，当注射剂量为0.84 ng/kg时能抑制 艾氏腹水瘤细胞的生长，增加剂量不但可使瘤体消失，而且可使动物存活。PTX 还是一种新型的溶细胞素。1985年上村等从P. tuberculosa中分离出PTX的同系物 homopalytoxin (26)、bishomopalytoxin (27)和dideoxypalytoxin (28)。1995年安元等 又从涡鞭毛藻分得5个PTX类似物。1994年岸義人完成了PTX的全合成。 O OH OH OH HO O OH OH O HO OH OH OH OH O OH HO OH OH OH OH O O O OH NH2 HO OH O O O OH OH OH HO OH OH HO OH HN O NH OH O OH OH OH OH OH HO OH OH OH R OH OH 25 n=1, R=OH OH 26 n=2, R=OH ( ) n 27 n=3, R=OH 28 n=1, R=H 大田软海绵酸 (okadaic acid, OA, 29) 是由38碳脂肪酸形成的聚醚，也属于线 型聚醚，因最初来源于大田软海绵Halichondria okadai而得名，而后也从隐爪软海 绵 H. melonodocia 中 得 到 。 后来 证 实 OA是 由 与 上述 两 种海绵 共 生 的微 藻 (dinoflagellate) Prorocentrum lima和Dinophysis acuminata产生的，海绵通过滤食微 藻而将OA浓集于体内。OA和其类似物dinophysistoxins 1-3 (DTXs1-3, 30-32)是引 起人类食用水生贝壳类发生腹泻性中毒(DSP)的主要毒素，DTX4 (33)则毒性较小。 OA是一种肿瘤促进剂，能抑制由钙激活的磷脂依赖的蛋白激酶，是一种特殊的蛋 白质磷酸酯酶1、2A和2B的抑制剂，还可作为研究细胞调控的工具药。 O O R4O O OH O O O H H O O R3 OH H OH H H H R2 H OR1 1 5 10 14 19 22 27 30 35 38 39 40 41 42 43 44 45 29 R1=R3=R4=H, R2=Me 30 R1=R4=H, R2=R3=Me 31 R1=R2=R4=H, R3=Me 32 R1=acyl, R2=R3=Me, R4=H, 33 R1=R3=H, R2=R4=Me