第一节化学法 Dete 一转化成已知构型的化合物 by Chemical 酸，被还原时得到熔点72℃的反2-丁烯-1-酸。 要使清时不手件的的季的反 。对几何异构体的构型也可按相同原理测定。 。最终确定未知化合物为反式构型。 则可通过下列代 型 。没有断裂手性碳上共价德，()-酒石酸与 ()一甘油感具有相对应的手性碳构型
7 第一节 化 学 法 Determination of Configurations by Chemical Methods 8 一、转化成已知构型的化合物 Determination of Configurations by Changing to Known-Compounds 9 （一）待测分子与已知分子手性中心上 4 个 相对应的原子为相同的分子间的化学关联 原理：通过不断裂连在手性中心上化学键的反 应，使待测分子转变成已知构型的分子。 ☞ 对几何异构体的构型也可按相同原理测定。 A B D E C A B D F C reactions unknown known 10 例：熔点114℃的 4,4,4-三氯代丁-2-烯-1-酸，其 构型未知。其水解后得到熔点286℃的反-丁烯二 酸；被还原时得到熔点72℃ 的反-2-丁烯-1-酸。 ☞ 最终确定未知化合物为反式构型。 C C H COOH Cl3C H C C H COOH HOOC H C C H COOH H3C H H2SO4 / H2O 1. Zn / AcOH 2. Na/Hg bp 286C o bp 72C o C C H COOH H HOOC C C H COOH H H3C bp 138C o bp 15.5C o ？ 11 例：若 (+)-甘油醛构型已知，则可通过下列化 学过程测知 (+)-酒石酸的构型。 ☞ 没有断裂手性碳上共价键，(+)-酒石酸与 (+)-甘油醛具有相对应的手性碳构型。 H OH COOH HO H COOH H OH COOH CH2 COOH H OH COOH CH2NH2 HNO2 H OH COOH CH2OH H OH CHO CH2OH HgO (+)-酒石酸 (+)-苹果酸 (-)-异丝氨酸 (-)-甘油酸 (+)-甘油醛 * * * * * * ？ 12 例：已知(+)-乳酸构型，用化学转化方法测定 (-)-1-苯基乙醇的构型。 H OH CH3 COOH * H OH CH3 COOEt * H OCH3 CH3 * OH H OCH3 CH3 * H OH CH3 * H OH CH3 * (+)-乳酸 (-)-1-苯基乙醇 (+) ？
例：⑤上四咪唑的构型就是由已知⑤出上董 可以围显看出化学转化法有一定的局 基乙二胺构型后，通过下列过程确定的。 接连在手性碳上相对应的原子应是相同的。 。或者要通过很多化学转化步廉，或者要通 过断裂手性碳上共价使达到化学关联，或者要 阁装2二款 找到复杂构型的关联化合物。 ★并不是所有的化合物都能找到具有关联 。产物分子构型与行测分子构型一致。 关系的化合物。 (仁)通过非对映体的化学关联 已知上癌桃酸构型确定2苯乳 两个转化后的最终产物之间彼此为己知对 映体构型，因而建立了关联关系。 一对对体 ”见下页例。 (三)通过断裂手性酸上的共价健的化学关联 L.利用Bacyer-Villiger 重排基团构习 后生成酯再水解，构型保持 只有动态立体化学清楚的化学反应，才能用 于此类方法进行构型的测定。 例：使+2苯基2甲基丁酸与2苯基2工 醇建立关联。 见下页例
13 例：(S)-(-)-四咪唑的构型就是由已知 (S)-(+)-苯 基乙二胺构型后，通过下列过程确定的。 H2N H2N H CS2 NaOH / H2O N N H HS H N H N S NaOH / H2O BrCH2CH2Br (S)-(+)-苯基乙二胺 (S)-(-)-四咪唑 * * * ？ ☞ 产物分子构型与行测分子构型一致。 14 可以明显看出化学转化法有一定的局限 性：必须要建立相互关联的两个化合物，其直 接连在手性碳上相对应的原子应是相同的。 ☞ 或者要通过很多化学转化步骤，或者要通 过断裂手性碳上共价键达到化学关联，或者要 找到复杂构型的关联化合物 。 ★ 并不是所有的化合物都能找到具有关联 关系的化合物。 15 （二）通过非对映体的化学关联 两个转化后的最终产物之间彼此为已知对 映体构型，因而建立了关联关系。 ☞ 见下页例。 16 例：利用已知 (-)-扁桃酸构型确定 (+)-2-苯基乳 酸的构型。 H OH COOH Ph * H OH CONH2 Ph * CH3MgI H OH COCH3 Ph * PhMgI H OH Ph HO CH3 Ph * * (-)-扁桃酸 (+) HO CH3 COOH Ph * HO CH3 CONH2 Ph * HO CH3 COPh Ph * PhMgI HO CH3 Ph H OH Ph * * (+)-2-苯基乳酸 (-) NaBH4 ？ 一对对映体 17 （三）通过断裂手性碳上的共价键的化学关联 通过使手性碳上化学键的断裂，可以引起构 型的保留或转变。 ☞ 只有动态立体化学清楚的化学反应，才能用 于此类方法进行构型的测定。 ☞ 见下页例。 18 1. 利用 Baeyer-Villiger 重排 —— 重排基团构型保持不变 例：使(+)-2-苯基-2-甲基丁酸与(-)-2-苯基-2-丁 醇建立关联。 * C COOH H5C2 CH3 Ph 1. SOCl2 2. (CH3)2Cd C C H5C2 CH3 Ph O CH3 Baeyer-Villiger rearrangement C OH H5C2 CH3 Ph (+)-2-phenyl-2-methylbutyric acid (-)-2-phenyl-2-butanol * * 用过氧酸氧化后生成酯再水解，构型保持 不变。分子内重排
2.利用Beckmann重排 3.利用Stevens盒排 一重排基团构型保持不变 一重排基团构型保持不变 例：2苯基丙酸与日山苯基乙胺建立关联。 反应历程： 国F R:在重排过程中构型保持。 例：山山莲基Z腔与山3基打酸速立关联。 4.利用Claisen重排 团同面迁移 f学尝 Claisen重排的动态立体化学历程清楚，为 基团的同面迁移。 例：若已知A的构型，则B的构型也可确定。 在天然产物如：笛体、糖、蒂、生物 苏式限反等相对的测定 等化合物的结构研究中，chro-hre0(赤式 (顺式-反式)等相对构型的 若分子中的一些手性因素已知其 型 中 地对构型 有的手 子 的维 即可被推知
19 2. 利用 Beckmann 重排 —— 重排基团构型保持不变 例： (+)-2-苯基-丙酸与 (-)-1-苯基乙胺建立关联。 * C COOH H3C H Ph (+)-2-phenylpropaneoic acid C COCH3 H3C H Ph C C H3C H Ph H3C N OH C NHCOCH3 H3C H Ph C NH2 H3C H Ph B. rearr. (-)-2-phenylethylamine * * * * 20 3. 利用 Stevens 重排 —— 重排基团构型保持不变 反应历程： R* ：在重排过程中构型保持。 * N CH3 CH3 R CH2 R` Br + - NaOR`` R N CH R` H3C CH3 + CH R` R (CH3) * 2N * 21 例： (-)-1-苯基乙胺与 (-)-3-苯基丁酸建立关联。 C CH3 H NH2 Ph (-)-2-phenylethylamine Br + 1. HCHO / HCOOH - 2. PhCOCH2Br C CH3 N(CH3) H 2 Ph CH2COPh NaOH C CH3 H CHCOPh Ph N(CH3)2 Zn/Hg AcOH C CH3 H CH2COPh Ph 1. H2NOH 2. SOCl2 C CH3 H CH2CONHPh Ph H2O/H+ C CH3 H CH2COOH Ph * * * * * * (-)-3-phenylbutanoic acid 22 4. 利用 Claisen 重排 —— 基团同面迁移 Claisen 重排的动态立体化学历程清楚，为 基团的同面迁移。 例：若已知 A 的构型，则 B 的构型也可确定。 O H CH CH2 Heat CH2 H O CH A B * * 23 二、赤/苏式、顺/反等相对构型的测定 Determining to erythro/threo or cis/trans Configurations 24 在天然产物如：甾体、糖、萜、生物碱 等化合物的结构研究中，erythro-threo（赤式- 苏式）、cis-trans（顺式-反式）等相对构型的 测定是非常重要的。 ☞ 若分子中的一些手性因素已知其相对构 型（erythro 或 threo ，cis 或 trans），则只要 测知其中一个手性碳原子的绝对构型，其它 所有的手性碳原子的绝对构型即可被推知
(一)应用不影响相对构型的反应 例：（士2,3丁二醇生成酸酯的速度比m 邻二醇化合物可用生成酸酯、碳酸酯等 体要快。 二元酸的环状酯，或与丙酮反应生成环状缩副 的方法，测定相对构型。 阴：顺12环已二醇易与丙酮形成环状缩酮。 体成环状耶后两个 。反12环已二不易形成环状缩酮。 利用环的形成也是测定一些儿何异构体构型 用HⅢO4氧化法也可确定邻二醇的相对构型 的常用方法。 例：顺式易反应成环， 此反应特点： 例：顺式易反应成环。 ①反应定量进行（试剂与反应物基本是1：1）。 ②在水溶液中进行或有水溶液（否则不反应）。 ③反应速度： 顺式>反式（顺式易形成环式中间体）。 (仁)利用历程已清楚的反应 例： 氧环形成的立体化学历程 双键的加成、消除反应及其它反应历程已 清楚的化学反应，可用来确定顺/反、 erythro/hreo等构型。 例：形成环氧化合物。 例：麻黄碱相对构型的测定， 一麻黄碱的相对构型就是通过环氧化合物的 形成而测定的 。氧环的形成立体化学历程见下页反应式 盆资阿化留风索大
25 （一）应用不影响相对构型的反应 邻二醇化合物可用生成硼酸酯、碳酸酯等 二元酸的环状酯，或与丙酮反应生成环状缩酮 的方法，测定相对构型。 例：顺-1,2-环已二醇易与丙酮形成环状缩酮。 OH OH O O C O H3C CH3 OH OH C O H3C CH3 ☞ 反-1,2-环已二醇不易形成环状缩酮。 26 H OH CH3 HO H CH3 HO H CH3 H OH CH3 (+-)体 H OH CH3 H OH CH3 优势构象 例：(±)-2,3-丁二醇生成硼酸酯的速度比 meso 体要快。 ☞ 两个羟基处于相邻侧有利于生成环状的硼酸 酯。(+/-)体生成环状的硼酸酯后两个甲基处于部 分重叠式，较稳定。而 meso 体成环状酯后两个 甲基呈全重叠式，稳定性较差。 H OH CH3 H OH CH3 HO H CH3 H OH CH3 meso体 优势构象 H3C OH H H OH CH3 反应要求构象 27 利用环的形成也是测定一些几何异构体构型 的常用方法。 例：顺式易反应成环。 C C R COOH R` R R` O COOH HO cis O C O 例：顺式易反应成环。 28 用 HIO4氧化法也可确定邻二醇的相对构型。 ① 反应定量进行（试剂与反应物基本是 1:1）。 ② 在水溶液中进行或有水溶液（否则不反应）。 ③ 反应速度： 顺式 > 反式 （顺式易形成环式中间体）。 OH OH HIO4 C O + O C 此反应特点： 29 （二）利用历程已清楚的反应 双键的加成、消除反应及其它反应历程已 清 楚 的 化 学 反 应 ， 可 用 来 确 定 顺 / 反 、 erythro/threo等构型。 例：形成环氧化合物。 ☞ 麻黄碱的相对构型就是通过环氧化合物的 形成而测定的。 ☞ 氧环的形成立体化学历程见下页反应式。 30 例：氧环形成的立体化学历程。 Cl OH H H H H OH- Cl O- H H H H O H H H H Cl _ - 例：麻黄碱相对构型的测定。 HO N(CH3)3I H Ph CH3 H O Ph H H CH3 H OH Ph H NHCH3 CH3 CH3I H OH Ph N(CH3)3 H I CH3 * * * * * * * * ☞ 经光谱测定生成的环氧化合物具有反式构 型，所以推测麻黄碱为 erythro-构型（赤式）
不对称合成中的Prog规则对于推定某些 羟养鞭和醇的构型是比较意的。 三、基于不对称合成的构型分配 n of C nfigurations by Asymmetry Re Vladimir Prelog 16 Winner of Nobel Prize for chemistry in 1975. "For his research into the stereochemistry of Prelog's规则：☐ Prelog's规则在测定构型时主要有两个应用： 当á围酸酯中的羰基与格氏试剂等发生加 上烷氧基构型已知时，可测定产物 成反应时，其加成产物的构型受酮酸酯基上的 烷氧基构型的影响。 烷氧基构型。 一 例：已知e上荷醇构型，可根据Prelog's规则可 知产物口2茎基乳酸的构型。 δ天为 ”加成基团R往往从最小基团R面进攻羡基 例：确定雄醇中17.0H的构型， by Dynamic Solutions 成 17醇上7手性酸
31 三、基于不对称合成的构型分配 Determination of Configurations by Asymmetry Reactions 32 不对称合成中的 Prelog’s 规则对于推定某些 羟基酸和醇的构型是比较满意的。 Vladimir Prelog （1906-1998，Sarajevo then Yugoslavia） Eidgenössische Technische Hochschule, Switzerland Winner of Nobel Prize for chemistry in 1975. “For his research into the stereochemistry of organic molecules and reactions”. 33 Prelog’s 规则： 当α-酮酸酯中的羰基与格氏试剂等发生加 成反应时，其加成产物的构型受酮酸酯基上的 烷氧基构型的影响。 ☞ 加成基团 R` 往往从最小基团 Rs面进攻羰基！ C O R C O O C RS RM RL C C O O C RS RM RL R` R OH * * * R`MgI 34 例：已知(-)-薄荷醇构型，可根据Prelog’s规则可 知产物 (-)-2-苯基乳酸的构型。 Prelog’s 规则在测定构型时主要有两个应用： 1. 当酯基上烷氧基构型已知时，可测定产物 羟基酸的构型。 2. 当产物羟基酸构型已知时，可测定酯基上 烷氧基构型。 C O Ph C O O CH3MgI * H C COOH OH Ph CH3 * + * H HO (-)-2-苯基乳酸 (-)-薄荷醇 35 例：确定雄甾醇中 17-OH 的构型。 ☞ 当雄甾17-醇的苯甲酰甲酸酯与格氏试剂反应后， 得到(+) -2-苯基乳酸。要生成(+)-2-苯基乳酸，RL→RM →RS必须是顺时针排列！所以雄甾17-醇上C-17手性碳上 的羟基一定是β-构型（S-构型）！ CH3MgI C COOH OH CH3 Ph * + (+)-2-苯基乳酸 C O Ph C O O C RS RM RL C RS RM RL HO OH H * RL RM RS 17 17 * 36 四、基于动力学拆分原理 Determination of Configurations by Dynamic Solutions