手性药物(chiral drugs)的研究与开礼 已成为世界新药发展的方向和热点领域。 第一节前言 ★1992年美国FD4发布手性药物指导原 General introduction 市 消旋体 生产 所含对映体 各自的药理作用、毒性和效果。 。自1992年以来，手性药物市场一直保持 快速增长的态势。对手性药物的研究已被医药 所重视。 近年来，药物研究开发机构为了提高自 是刘体性药物) 的地位，纷纷推出新型单 广从20世纪90年代末，手性药物已成为国 开发新型手性体药物 之一，也是药物开发机构 ★手性药物已占世界医药市场的半壁江山。 人产有风香皮了7便有的聚 一、立体选择性反应和立体专属性反应 在一个非手性分子中引进一个手性中心，得到 一对对映体的生理活性往往有很大的差异，所 的往往是外消表体， 以如何制备单一的对映体是非常重受的！ 例： 例： × L四眯唑是累虫剂，D-四咪唑不能驱虫且有毒， 小氯露素有药效，（什）氯露素无药效
2 7 第一节 前 言 General introduction 8 手性药物（chiral drugs）的研究与开发 已成为世界新药发展的方向和热点领域。 ★ 1992 年美国 FDA 发布手性药物指导原 则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产 者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体 各自的药理作用、毒性和效果。 ☞ 自 1992 年以来，手性药物市场一直保持 快速增长的态势。对手性药物的研究已被医药 企业所重视。 9 据统计： ☞ 1993 年全世界 97 个热销药中手性药物占 20 ％，1997 年，全世界 100 个热销药中，有 50 个 是单一对映体（手性药物）。 ☞ 1990 年，手性药物的销售金额是 180 亿美 元，1997年为910 亿美元，2002 年已高达 16,00 亿美元。 手性药物的销售额以年 8%的速度增长，到 2010 年达到 3,000 亿美元。 ★ 手性药物已占世界医药市场的半壁江山。 10 近年来，药物研究开发机构为了提高自己 的地位，纷纷推出新型单一光学异构体药物， 如：心血管药物、肿瘤药物、抗病毒药物是发 展最快的重点领域。 ☞ 从 20 世纪 90 年代末，手性药物已成为国 际上新药研究的热点。 开发新型手性体药物是 新药开发的重要方向之一，也是药物开发机构 实施手性战略的基点。 ★ 对有机合成提出了更高的要求！ 11 一对对映体的生理活性往往有很大的差异，所 以如何制备单一的对映体是非常重要的！ 例： (+)-抗坏血酸具有抗坏血病的功能， (-)-抗坏血 酸无上功能； (R)-天冬酰胺是甜的， (S)-天冬酰胺是苦的； L-四咪唑是驱虫剂，D-四咪唑不能驱虫且有毒； (-)-氯霉素有药效， (+)-氯霉素无药效。 ………… 一、立体选择性反应和立体专属性反应 12 在一个非手性分子中引进一个手性中心，得到 的往往是外消旋体。 在对称的环境下一个分子的反应不可能有选择 性。因为生成对映体的过渡态能量相同、反应活化 能相同、反应速率相同。 例： Cl2 2 Cl hv CH3CH2CH2CH3 Cl CH3CHCH2CH3 + HCl CH3 C H C2H5 Cl2 CH3 C H C2H5 Cl CH3 C H C2H5 Cl 50% 50%
昼妇我的目的物只是这对陕体中的果 立体挽择性反应 海到的外 当困难的拆分才能这 可能要经过相 的产物分高提纯。 (有时只生成 许多结构复杂的有机化合物特别是一些天 构体占优势的反应。 然产物，大多数是手性化合物，而且分子中往 往含有多个手性碳原子。面对这样的目的物， 立体专属性反应 (stereoexclusive reactions): 如果想有效的合成它们，就要进行艰苦的研究 例：立体选择性反应。 例：立体选择性反应。 例：立体专属性反应。 例：立体专属性反应。 心山 " <· 4m
3 13 假如我们的目的物只是这对映体中的某一 个，那么，就意味着得到的外消旋体产物中只 有一半是我们所需要的，而且还可能要经过相 当困难的拆分才能把这一半的产物分离提纯。 许多结构复杂的有机化合物特别是一些天 然产物，大多数是手性化合物，而且分子中往 往含有多个手性碳原子。面对这样的目的物， 如果想有效的合成它们，就要进行艰苦的研究 工作。 14 立体选择性反应 （stereoselective reactions）： 指反应能生成两种或两种以上立体异构体产物 （有时只生成一种立体异构体），但其中仅一种异 构体占优势的反应。 立体专属性反应 （stereoexclusive reactions）： 指由不同的立体异构体得到不同立体构型产物 的反应。 15 例：立体选择性反应。 HCOOH OCOH H （单一的立体异构体） Me3C O LiAlH4 Me3C H OH Me3C OH H + 90% 10% 16 例：立体选择性反应。 Me3C O Me3C OH CH3 Me3C OH CH3 + 79% 21% CH3Li 总产率：81% Me3C O Me3C OH CH3 Me3C OH CH3 + 1% 99% 总产率：84% Me3C O Me Me3C CMe3 O Al Me O Me CMe3 Me3C CH3Li Lewis Acid 17 例：立体专属性反应。 C H C H3C CH3 Br Br H C C H H3C H CH3 Br2 cis C H C CH3 H3C Br Br H + threo threo dl C H C H3C H Br Br CH3 C C H H3C CH3 H Br2 trans C C CH3 H H3C Br Br H etythro meso etythro 18 例：立体专属性反应。 C Ph C Me H Br H Ph cis KOEt C C H Ph Me Ph C Ph C Me Ph Br H H trans KOEt C C Ph H Me Ph
例：立体专属性反应。 如何才能使反应物大部分生成，或是仅仅只生 成我们需要的立体异构体产物呢？“不对称合成”款 人 是我们研究的内容。 不对称合成(asymmetric synthesis) or手性合成(chiral synthesis): 属于立体选年性反应，即通过一个手性诱导剂 “参与”的化学反应，将分子整体中的一个对称的结 十九世纪末，糖化学之父Fischer进行了塘 不对称合成的反应效率 与HCN的加成反应，每到了不同比例的氰羟化物 异构体，开创了不对称合成研究领域· 立体选舞性高的不对称合成反应。 两种对映体或两种非对明 不对称合成的效率，是由产物中两种对映体 或两种非对映体的数量差别来表示的。 不对称合成反应是近二十年来有机化学中发 展最为迅速也是最有成就的研究领域之一， 若产物被此为对。 通常情况下，可假定比旋光度与对映体组成具 有线性关系，因此在实验测量误差可略而不计时， 对映体的过量百分数(%e.)即等于光学纯度百分 对陕体过量的百分数 6 cess, %e.e)r 光学纯度百分意 -[S] .0.p= %e.e=同+S间 100%=%R-% 【a] -×100% 副主要对陕体产物的比流光和 ]和S分为主要对体产物的量和次要对映体产物的量 实际上常用实验方法测得产品的光学纯度，并 以此作为不对称合成效率高低的量度
4 19 例：立体专属性反应。 C H OTs Me Me(CH2)5 AcOC H AcO Me (CH2)5Me C H OTs Me(CH2)5 Me AcOC H AcO (CH2)Me Me 20 如何才能使反应物大部分生成，或是仅仅只生 成我们需要的立体异构体产物呢？“不对称合成”就 是我们研究的内容。 不对称合成（asymmetric synthesis） or: 手性合成（chiral synthesis ）: 属于立体选择性反应，即通过一个手性诱导剂 “参与”的化学反应，将分子整体中的一个对称的结 构单位转化成一个不对称结构单位，从而产生不等 量的旋光异构产物。 21 不对称合成反应是近二十年来有机化学中发 展最为迅速也是最有成就的研究领域之一。 Fischer （Germany） 1902年Nobel化学奖获得者 十九世纪末，糖化学之父 Fischer 进行了糖 与 HCN 的加成反应，得到了不同比例的氰羟化物 异构体，开创了不对称合成研究领域。 22 二、不对称合成的反应效率 立体选择性越高的不对称合成反应，产物中 两种对映体或两种非对映体的数量差别就越悬 殊。 不对称合成的效率，是由产物中两种对映体 或两种非对映体的数量差别来表示的。 23 对映体过量的百分数 （percent enantiomeric excess， %e.e）： 若产物彼此为对映体，则其中某一对映体过 量的百分数可作为衡量该不对称合成反应效率高 低的标准。 [R]和[S]分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物的量 %e.e = [R] - [S] [R] + [S] + 100% = %R - %S 24 实际上常用实验方法测得产品的光学纯度，并 以此作为不对称合成效率高低的量度。 光学纯度百分数 （percent optical purity, %O.P）： 通常情况下，可假定比旋光度与对映体组成具 有线性关系，因此在实验测量误差可略而不计时， 对映体的过量百分数（%e.e）即等于光学纯度百分 数（%O.P）。 %O.P = + 100% a [ ] [ ] 观察 纯品 a [α]纯品和[ α] 观察分别为主要对映体产物的比旋光度和 反应混合产物的比旋光度
若产物为非对映体，不对称合成反应效率可 %0.P值、%e.c值、%de值的测定主要应用色 用非对映体过量百分数来表示。 谱(GC、HPLC)和旋光技术。 老件袖百分康文剂 例：((+2-bromobutanesa=23.r %ae:四~周 The sample's [a9.2 网+同 ×100%=%A-%8 精公为主兵率对快体产物的盖和大层非对换体 非对映异构体的量可以用HNMR、CNMR、 Means:70%S.30%R. GC、HPC来测定。 40%is excess S.60%is racemic 对称反应（选向率为0） 不对称合成的发现，使有机合成和药物合成 有机合成 反应 进入了一个新的阶段。 <10 不对称合成还广泛用于有机化合物分子构型 不对称反应 的测定和闸明有机化学反应的机理，以及研究毒 ，立体专一性度应 的催化活性等领域。 (选向率≈100%) 不对称合成的研究大大丰言了有机化学 药物化学、有机合成化学和化学动力学等领城 “立体选舞性反应产物可用拆分法分离。 具有广泛的应用前景。 +立体专一性反应可用重结晶法分高提纯。 本章目录 ·第一节前言 ,第二节手性源的不对称反应 第三节手性源的不对称反应 ,第三节手性辅助剂的不对称反应 。第四节手性试剂的不对称反应 ·第五节不对称催化反应 ·第大节生物不对称催化反应
5 25 若产物为非对映体，不对称合成反应效率可 用非对映体过量百分数来表示。 非对映体过量百分数（or:立体选向率） （percent diastereomeric excess， %d.e）： %d.e = [A] - [B] [A] + [B] + 100% = %A - %B [A]和[B]分别为主要非对映体产物的量和次要非对映体 产物的量 非对映异构体的量可以用1H-NMR、13C-NMR、 GC、HPLC来测定。 26 %O.P值、%e.e值、 %d.e值的测定主要应用色 谱（GC、HPLC）和旋光技术。 例：(S)-(+)-2-bromobutane`s [α]=+23.1o The sample`s [α]=+9.2o Means: 70% S, 30% R. 40% is excess S, 60% is racemic. %O.P = 9.2 23.1 = 40% = %e.e 27 有 机 合 成 对称反应（选向率为0） 不对称反应 立体选择性反应 （0<选向率<100%） 立体专一性反应 （选向率≈100%） *立体选择性反应产物可用拆分法分离。 *立体专一性反应可用重结晶法分离提纯。 28 不对称合成的发现，使有机合成和药物合成 进入了一个崭新的阶段。 不对称合成还广泛用于有机化合物分子构型 的测定和阐明有机化学反应的机理，以及研究酶 的催化活性等领域。 不对称合成的研究大大丰富了有机化学、 药物化学、有机合成化学和化学动力学等领域， 具有广泛的应用前景。 29 本 章 目 录 n 第一节 前 言 n 第二节 手性源的不对称反应 n 第三节 手性辅助剂的不对称反应 n 第四节 手性试剂的不对称反应 n 第五节 不对称催化反应 n 第六节 生物不对称催化反应 30 第二节 手性源的不对称反应 Asymmetric reactions from chiral pools
手性潭、经不对称反应进入了新的手性化合 例 物T中。 s”→r 手性反应物与试剂反应，由于形成两种构型的 通过构象分析其反应历程：产物为不等量的丰对酸 害不的含被得中。一种杓型产物占主吴，因而 的 效 方国 进行此项工作，因此该方法的应用受到一定限制。 例：由D乙酰基苯甲醇合成麻黄。 构象分析其反应历程 父--朵足 翻疼”女 本章目录 ▣第一节前言 ,第二节手性源的不对称反应 第三节手性辅助剂的不对称反应 第三节手性辅助剂的不对称反应 Asymmetric reactions from chiral auxiliaries 第四节手性试剂的不对称反应 ·第五节不对称催化反应 ·第大节生物不对称催化反应 6
6 31 手性源 S* 经不对称反应进入了新的手性化合 物 T*中。 S* T* 手性反应物与试剂反应，由于形成两种构型的 概率不均等，使得其中一种构型产物占主要，因而 达到不对称合成的目的。 用此法制备 1mol 手性产物，至少需 1mol 手性 反应物， 这就要求必须要有方便的手性起始物才能 进行此项工作，因此该方法的应用受到一定限制。 32 C Cl CH3 H C H3C H Cl2 H Cl CH3 Cl H CH3 H Cl CH3 H Cl CH3 29% 71% Cl H CH3 H3C H Cl H CH3 H CH3 Cl2 受阻 受阻 Cl H CH3 H H 3C Cl Cl H CH3 H CH3 Cl 例： C Cl CH3 H C H3C H Cl2 C Cl CH3 H C H C CH3 l C Cl CH3 H C H H3C Cl H Cl CH3 Cl H CH3 H Cl CH3 H Cl CH3 29% 71% 通过构象分析其反应历程：产物为不等量的非对映体 33 例：由D-(-)乙酰基苯甲醇合成麻黄碱。 H OH C Ph CH3 O D-(-)-acetylphenylmethanol CH3NH2 H OH C Ph CH3 NCH3 H2 + Pd/C H OH Ph CH3 H NHCH3 D-(-)-ephedrine 构象分析其反应历程： H2 + Pd/C H O Ph H N CH3 CH3 H HO Ph CH3 N CH3 催化剂吸附以及 H 加氢的主要方向 34 例： HO O H H2B HO CH3 H BH2 HO CH3 H OH 产率 94%，90%ee 35 本 章 目 录 n 第一节 前 言 n 第二节 手性源的不对称反应 n 第三节 手性辅助剂的不对称反应 n 第四节 手性试剂的不对称反应 n 第五节 不对称催化反应 n 第六节 生物不对称催化反应 36 第三节 手性辅助剂的不对称反应 Asymmetric reactions from chiral auxiliaries