药性乳腺癌MCF-7细胞的抑制作用IC0为1.5nM)强于紫杉醇ICs0为2.5nM。加州 大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所Wi训liam Fenical小组，从圣巴巴拉海岸 的近岸沉积物中分离出的这种链霉菌属海洋微生物中发现了一种新的化合物炭疽 霉素(anthracimycin,.2),这种化合物期待能为治疗炭疽和其它如耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌(MRSA)等所引起的感染。从美国加州近海深10O0米处的沉积物中分离 出一种深海细菌C-237,从其发酵液中分离出一系列有细胞毒性和抗病毒活性的简 单大环内酯类化合物如macrolactin A(3)。1984年由Schmitz等从加勒比海海岸生息 的海绵体Tedania iginis中分离出来的一种超微量的18员环大环内酯化合物 tedanolide(4)。药理试验表明，其具有强力抗肿瘤活性，为现今最强的海洋产抗肿瘤 抗生素之一，有望成为新一代的抗生素。从海兔plysia kurodai中分离得到的 aplyronine A(⑤)，aplyronine A(⑤)具有很好的细胞毒性和抗肿瘤活性，对HeLa-S3 细胞的1C0为0.48ngmL。大环内酯可以开环形成相应的大环内酯酸。从海绵 Leiodermatium sp.中分离得到具有独特抗有丝分裂活性的16元环内酯 leiodermatolide(6)(对于多种细胞ICso<10nM)。 4 H R R-HCO 二、内酯环含有氧环的大环内酯类 大环内酯类化合物的前体是不饱和脂肪酸，在环结构上常含有双键、羟基等基 团，在次生代谢过程中发生氧化、脱水等化学反应，形成含有各种氧环的大环内 酯类化合物，其中氧环大小以3元氧环和6元氧环较为常见，其次是5元氧环。最具 代表性的含有氧环的大环内酯类化合物是具有抗癌活性的草台虫索(bryostatins)类 化合物。1968年发现总合草苔虫(Bugula neritina)的提取物有抗癌活性，1982年从 采集于加利福尼亚太平洋蒙特内海湾的总合草苔虫B.nertina中分得第一个具有抗
药性乳腺癌MCF-7细胞的抑制作用(IC50为1.5 nM)强于紫杉醇(IC50为2.5 nM)。加州 大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所William Fenical小组，从圣巴巴拉海岸 的近岸沉积物中分离出的这种链霉菌属海洋微生物中发现了一种新的化合物炭疽 霉素 (anthracimycin, 2)，这种化合物期待能为治疗炭疽和其它如耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌(MRSA)等所引起的感染。从美国加州近海深1000米处的沉积物中分离 出一种深海细菌C-237，从其发酵液中分离出一系列有细胞毒性和抗病毒活性的简 单大环内酯类化合物如macrolactin A (3)。1984年由Schmitz等从加勒比海海岸生息 的海绵体Tedania iginis中分离出来的一种超微量的18员环大环内酯化合物 tedanolide (4)。药理试验表明,其 具有强力抗肿瘤活性,为现今最强的海洋产抗肿瘤 抗生素之一,有望成为新一代的抗生素。从海兔Aplysia kurodai中分离得到的 aplyronine A (5)，aplyronine A (5)具有很好的细胞毒性和抗肿瘤活性，对HeLa-S3 细胞的IC50为0.48 ng/mL。大环内酯可以开环形成相应的大环内酯酸。从海绵 Leiodermatium sp. 中 分 离 得 到 具 有 独 特 抗 有 丝 分 裂 活 性 的 16 元 环 内 酯 leiodermatolide (6) (对于多种细胞IC50<10 nM)。 O OCH3 O O O O O OH OH OH OH OH O O HO OH OH O O OH HO HO 1 1 2 3 O O O O O H2N O HO OH 4 O OH OR O H3CO OCH3 OH OAc N CHO O H3C O N CH3 H3CO N O R= O O O H O H H H H 5 6 二、内酯环含有氧环的大环内酯类 大环内酯类化合物的前体是不饱和脂肪酸，在环结构上常含有双键、羟基等基 团，在次生代谢过程中发生氧化、脱水等化学反应，形成含有各种氧环的大环内 酯类化合物，其中氧环大小以3元氧环和6元氧环较为常见，其次是5元氧环。最具 代表性的含有氧环的大环内酯类化合物是具有抗癌活性的草台虫素(bryostatins)类 化合物。1968年发现总合草苔虫(Bugula neritina)的提取物有抗癌活性，1982年从 采集于加利福尼亚太平洋蒙特内海湾的总合草苔虫B. nertina中分得第一个具有抗
癌活性的大环内酯类化合物bryostatin-1()。目前己从总合草苔虫中分离出了20个 草台虫素类化合物，其中bryostatins1、2、4-15具有相同的母核，主要区别为C-7 和C-20的取代基不同。该类化合物对白血病、乳腺癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌 宫颈癌、卵巢癌及淋巴癌皆有明显的疗效，目前完成了80多例期临床研究。 Bryostatin-l为特殊的抗肿瘤药物，作用于蛋白激酶C(PKC),对白血病人血液中分 离的急性白血病细胞、慢性淋巴细胞及HL260白血病均有明显的诱导分化作用， 并抑制其生长。此类化合物不同于以前所有的化疗药物，它除了直接杀死癌细胞 外还能促进造血功能，是一类极有希望的低毒抗癌药物。从海绵Spongia mycofijiensis?和lyattella sp.而后又从海绵Fasciospongia rimosa、Chromodoris lochi 和Dactylospongia sp.得到了大环内酯类化合物laulimalide(fijanolide B,8)。 Laulimalide(8)对人卵巢癌细胞SKOV-3的抑制作用是紫杉醇的六分之一(IC3o为 1l.5nM,紫杉醇ICs0为1.7nM,但对耐药性的SKVLB细胞株的抑制作用却是紫杉 醇的8O0倍。从新西兰海绵cale sp.和M.hentscheli中分得的peloruside A(9)也具 有细胞毒性和与紫杉醇相似的作用机理。大环内酯类化合物还可以成苷。1991年 在关岛和2002年在菲律宾发生两起中毒事件造成11人死亡，起因是由于误食了含 有polycavernoside的红藻，后来从红藻Gracilaria edulis和Acanthophora specifera中 分离出毒性成分polycavernoside A(I0)。 HO 0 、0 CH. 10 三、多聚内酯类 该类化合物含有两个或两个以上酯键，大多有抗真菌活性。如从海洋微生物 poxylon oceanicum (LL-15G256)中分得的15G256a-1(11、和15G256o(12)都具 有一定的抗真菌活性。从海洋放线菌中分离出的marinomycin A(I3)具有很好的抗 肿瘤活性(Gl50分别为18.6和12.6M),并且有一定的抗菌活性
癌活性的大环内酯类化合物bryostatin-1 (7)。目前已从总合草苔虫中分离出了20个 草台虫素类化合物，其中bryostatins 1、2、4-15具有相同的母核，主要区别为C-7 和C-20的取代基不同。该类化合物对白血病、乳腺癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、 宫颈癌、卵巢癌及淋巴癌皆有明显的疗效，目前完成了80多例II期临床研究。 Bryostatin-1为特殊的抗肿瘤药物，作用于蛋白激酶C (PKC)，对白血病人血液中分 离的急性白血病细胞、慢性淋巴细胞及HL 260 白血病均有明显的诱导分化作用， 并抑制其生长。此类化合物不同于以前所有的化疗药物，它除了直接杀死癌细胞 外还能促进造血功能，是一类极有希望的低毒抗癌药物。从海绵Spongia mycofijiensis和Hyattella sp.而后又从海绵Fasciospongia rimosa、Chromodoris lochi 和Dactylospongia sp.得到了大环内酯类化合物laulimalide (fijanolide B, 8)。 Laulimalide (8)对人卵巢癌细胞SKOV-3 的抑制作用是紫杉醇的六分之一(IC50为 11.5 nM，紫杉醇IC50为1.7 nM)，但对耐药性的SKVLB细胞株的抑制作用却是紫杉 醇的800倍。从新西兰海绵Mycale sp.和M. hentscheli 中分得的peloruside A (9)也具 有细胞毒性和与紫杉醇相似的作用机理。大环内酯类化合物还可以成苷。1991年 在关岛和2002年在菲律宾发生两起中毒事件造成11人死亡，起因是由于误食了含 有polycavernoside的红藻，后来从红藻Gracilaria edulis和Acanthophora specifera中 分离出毒性成分polycavernoside A (10)。 O O O O O H3CO O OH H OH HO OAc O OCH3 O OH 1 7 20 O 26 Pr 7 O O O O O H HO H H OH H H O H3CO OH O OCH3 OH O OH OCH3 OH 8 2 3 11 16 20 9 O O O O HO O O H3COO OCH3 O O OH OCH3 OCH3 1 5 10 15 20 26 27 25 1' 1'' 28 10 三、多聚内酯类 该类化合物含有两个或两个以上酯键，大多有抗真菌活性。如从海洋微生物 Hypoxylon oceanicum (LL-15G256)中分得的15G256a-1 (11)、和15G256w (12)都具 有一定的抗真菌活性。从海洋放线菌中分离出的marinomycin A (13)具有很好的抗 肿瘤活性(GI50分别为18.6和12.6 nM)，并且有一定的抗菌活性
H HO 12 四、其它大环内酯类 海洋生物中的大环内酯类化合物是生物活性最广的一类化合物，结构类型复 杂多变，常含有氢化吡喃螺环、噁唑环和噻唑环等。 1.含有氢化吡喃螺环的大环内酯化合物1993年从东印度洋海绵Spongia sp 中分离得到了spongistatin1(I4,而后又从同种海绵和Spirastrella spinispirullifera 中分得多个该类化合物。14对多种肿瘤模型表现出很强的细胞毒性，其中对大鼠 白血病细胞L-1210的1C30平均值为20 pmol/L,是目前己进入抗肿瘤临床I期试 验的dolastatin10活性的12倍。14是一种高效抗有丝分裂剂，它对谷氨酸诱导的 细胞微管蛋白的聚合具有抑制作用，IC3o为3.6μmolL,其活性稍小于dolastatin10, 但强于halchondrin B。此类化合物也属于大环内酯聚醚类 HO CH CH- 0 )CI.CI o O HO OH 15 14 2.含愿唑环的内酯类从海绵Halichondria sp和Chondrosia corticata中分离 得到的halichondramide(15)以及同系物(19 halichondramide和neohalichondramide (△是含有三个连续噻唑环的25元环的大环内酯，具有一定的抗真菌活性(EC0 值为0.058M0,对白血病K562细胞有细胞毒作用
O O O O O O O O O O OH OH HO OH OH O O O O O O O OH HO OH OH HO OH O O O O O 11 12 1 5 7 21 23 27 31 1 OH OH OH OH O OH OH OH HO O O HO OH O 13 四、其它大环内酯类 海洋生物中的大环内酯类化合物是生物活性最广的一类化合物，结构类型复 杂多变，常含有氢化吡喃螺环、噁唑环和噻唑环等。 1．含有氢化吡喃螺环的大环内酯化合物 1993 年从东印度洋海绵 Spongia sp 中分离得到了 spongistatin 1 (14)，而后又从同种海绵和 Spirastrella spinispirullifera 中分得多个该类化合物。14 对多种肿瘤模型表现出很强的细胞毒性，其中对大鼠 白血病细胞 L-1210 的 IC50 平均值为 20 pmol/L，是目前已进入抗肿瘤临床Ⅰ期试 验的 dolastatin 10 活性的 12 倍。14 是一种高效抗有丝分裂剂，它对谷氨酸诱导的 细胞微管蛋白的聚合具有抑制作用，IC50为 3.6 µmol/L，其活性稍小于 dolastatin 10， 但强于 halchondrin B。此类化合物也属于大环内酯聚醚类。 O O O OH O O O HO OAc O O HO O HO H Cl HO AcO HO OCH3 H H H HO H H H H 14 O O HO S N O S N O Cl Cl O OH O N H O OCH3 O OCH3 CH3 O O N O N O N O HO O OCH3 1 3 6 8 9 10 12 15 13 16 18 19 23 24 15 16 19 1 4 5 2. 含噁唑环的内酯类 从海绵 Halichondria sp 和 Chondrosia corticata 中分离 得到的 halichondramide (15)以及同系物(19Z)halichondramide和 neohalichondramide (∆4 )是含有三个连续噻唑环的 25 元环的大环内酯，具有一定的抗真菌活性(EC50 值为 0.058 µM)，对白血病 K562 细胞有细胞毒作用
3.含噻唑环的内酯类从青蓝菌Lyngbya sp.NH309分离得到的yngbyabellin C(16)对肿瘤细胞有毒性，16对KB细胞和LoVo细胞的ICs0值分别是2.1M和5.3 M。 CH Rinehart K
3. 含噻唑环的内酯类 从青蓝菌Lyngbya sp. NIH309分离得到的lyngbyabellin C (16)对肿瘤细胞有毒性，16对KB细胞和LoVo细胞的IC50值分别是2.1 µM和5.3 µM
第三节聚醚类化合物 案例10-4赤潮(Red tide)又称为"红色幽灵"在世界各地的不同海域时有发生。从1976年开始 日本东北部时有因食用扇贝导致的腹泻性中毒事 件发生，中毒人数超过1300人，1981年西班牙有 5000人中毒，1983年法国有400人中毒，1995在 荷兰1998年在新西兰爆发逾500人的中毒事件。 问题：赤湖是由什么引起的？为什么赤潮发生时 会有大批的鱼类死亡，甚至会发生海鲜食物中毒 事件？主要毒性成分有哪些？这些扇贝含有什么毒素？ 视窗海洋毒素专家-安元健(TakeshiYasumoto)教授 安元健(Takeshi Yasumoto)1935生于日本，毕业于日本东京大学并获博士学 位，日本东北大学农学部任食品卫生学教授，致力于海洋毒素的研究，建立了 一套分离鉴定微量聚醚类海洋毒素的方法，样品有的仅5g甚至更少就可以 完成平面结构的鉴定。继西加毒素和刺尾鱼毒素后又分离鉴定了16个西加毒 素同系物以及pectenotoxins、dinophysistoxin-l、yessotoxins,polycavernoside-A, azaspiracid和prymnesins,安元健及其学生村田道雄(Michio Murata)、佐竹真幸(Masayuki Satake 和山下-四津Yots-Yamashita M.)等都是研究海洋毒素的若名学者。 海洋生物毒素是海洋天然产物的重要组成部分，也是海洋生物活性物质中研 究进展最迅速的领域，海洋生物毒素具有结构特异、活性广泛且活性强等特点。 许多高毒性海洋毒素对生物神经系统或心血管系统具有高特异性作用，常作用于 控制生命过程的关键靶位，如神经受体、离子通道、生物膜等，已成为新药开发 的特殊模式结构，可发展成神经系统或心血管系统药物的重要先导化合物，很多 海洋毒素已成为探索生理或药理现象非常有用的工具药。 聚醚类化合物(polyethers)是海洋中一大类毒性成分，该类化合物的结构特点 是杂原子对碳原子的比例很高：结构特殊、新颖、分子量大：活性强、剧毒：广 谱药效、作用机制独特：多数对神经系统或心血管系统具有高特异性作用。根据 其结构特点聚醚类化合物主要分为聚醚梯、线性聚醚、大环内酯聚醚和聚醚三萜
第三节 聚醚类化合物 案 例 10-4 赤潮(Red tide)又称为“红色幽灵”在世界各地的不同海域时有发生。从 1976 年开始 日本东北部时有因食用扇贝导致的腹泻性中毒事 件发生，中毒人数超过 1300 人，1981 年西班牙有 5000 人中毒，1983 年法国有 400 人中毒，1995 在 荷兰 1998 年在新西兰爆发逾 500 人的中毒事件。 问题：赤潮是由什么引起的？为什么赤潮发生时 会有大批的鱼类死亡，甚至会发生海鲜食物中毒 事件？主要毒性成分有哪些？ 这些扇贝含有什么毒素？ 视 窗 海洋毒素专家-安元 健(Takeshi Yasumoto)教授 安元 健(Takeshi Yasumoto) 1935 生于日本，毕业于日本东京大学并获博士学 位，日本东北大学农学部任食品卫生学教授，致力于海洋毒素的研究，建立了 一套分离鉴定微量聚醚类海洋毒素的方法，样品有的仅 5 µg 甚至更少就可以 完成平面结构的鉴定。继西加毒素和刺尾鱼毒素后又分离鉴定了 16 个西加毒 素同系物以及 pectenotoxins、dinophysistoxin-1、yessotoxins、polycavernoside-A、 azaspiracid和prymnesins。安元健及其学生村田道雄(Michio Murata)、佐竹真幸(Masayuki Satake) 和山下-四津(Yotsu-Yamashita M.)等都是研究海洋毒素的著名学者。 海洋生物毒素是海洋天然产物的重要组成部分，也是海洋生物活性物质中研 究进展最迅速的领域，海洋生物毒素具有结构特异、活性广泛且活性强等特点。 许多高毒性海洋毒素对生物神经系统或心血管系统具有高特异性作用，常作用于 控制生命过程的关键靶位，如神经受体、离子通道、生物膜等，已成为新药开发 的特殊模式结构，可发展成神经系统或心血管系统药物的重要先导化合物，很多 海洋毒素已成为探索生理或药理现象非常有用的工具药。 聚醚类化合物(polyethers)是海洋中一大类毒性成分，该类化合物的结构特点 是杂原子对碳原子的比例很高；结构特殊、新颖、分子量大；活性强、剧毒；广 谱药效、作用机制独特；多数对神经系统或心血管系统具有高特异性作用。根据 其结构特点聚醚类化合物主要分为聚醚梯、线性聚醚、大环内酯聚醚和聚醚三萜 O O O O O O O O O O O CH3 O HO CH3 CH3 CH3 CH3 H3C CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O H H H H H H H H H OH HO H H H H H H HO OH OH OH H HO H H H H H H H H HO H H H OH H H H H H H H H H H OH OH OH H Brevisulcenal F N N H N N H NH2 H2N O H OH OH H H + + 1 6 8 H H2N O 11 N N H N N H NH2 H2N O H OH OH H H + + 1 6 8 HO H2N O O O O O O O O O O O O O O H H H H H HO H H H H OH H OH H H H H H H H H H H OH HO OH