65 图2-5虎皮楠生物碱dihydro-proto-daphniphylline仿生合成 视窗仿生合成(biomimetic synthesis)的概念在研究天然产物生物合成的基础上提出来的， 它是模拟次生代谢产物的合成作为合成策略而设计的合成方法。仿生合成为生源假说提供真 实的证据。1955年，斯托克(G,Sok)等人在前人研究胆固醇生物合成的基础上，提出一个多烯 环合的假说：具有全反式结构的多烯化合物，能立体专一地全反式环合成具有天然构型“的产 物，而具有全顺式结构的多烯化合物，则得到“非天然构型”全顺式环合产物。这一重要假说， 促进了一系列仿生多烯环合的研究，为留体等化合物提供了不少全合成路线。1969年，布雷 斯洛R.Breslow)等人，采用环糊精作为模拟酶，实现了苗香醚的选择性氯化，并于1972年提 出“仿生化学"这一概念，仿生化学是有机化学的一个分支，它试图模仿自然界的反应和酶过程， 以作为改进有机合成的一种手段。 案例23甾体和三萜类化合物的仿生合成 1.William Summer Johnson1971年完成了黄体酮(progesterone)的仿生全合成。 =0 ,英国Nottingham大学的Gerald Pattenden发明了用一步反应合成笛体化合物四个环和7个手 性中心的简易巧妙方法。 n-Bu,SnH.AIBN teat Redical cascade Sep 3.达马烷二烯醇Dammaradienol的合成 Squalene oxide H Dammaradienol
OHC CHO Squalene 1) NH3 1) CH3COOH N HN Dihydro-proto-daphniphylline 65% N H + + H2O 图 2-5 虎皮楠生物碱dihydro-proto-daphniphylline仿生合成 视窗 仿生合成（biomimetic synthesis）的概念在研究天然产物生物合成的基础上提出来的， 它是模拟次生代谢产物的合成作为合成策略而设计的合成方法。仿生合成为生源假说提供真 实的证据。1955年，斯托克(G.Stork)等人在前人研究胆固醇生物合成的基础上，提出一个多烯 环合的假说：具有全反式结构的多烯化合物，能立体专一地全反式环合成具有“天然构型”的产 物，而具有全顺式结构的多烯化合物，则得到“非天然构型”全顺式环合产物。这一重要假说， 促进了一系列仿生多烯环合的研究，为甾体等化合物提供了不少全合成路线。1969年，布雷 斯洛(R.Breslow)等人，采用环糊精作为模拟酶，实现了茴香醚的选择性氯化，并于1972年提 出“仿生化学”这一概念，仿生化学是有机化学的一个分支，它试图模仿自然界的反应和酶过程， 以作为改进有机合成的一种手段。 案例 2-3 甾体和三萜类化合物的仿生合成 1. William Summer Johnson1971 年完成了黄体酮(progesterone)的仿生全合成。 1. CF3COOH, 0℃, 3h, O O O O H H H O H H H O 2. K2CO3, H2O 1. O3 2. 5%KOH 2. 英国Nottingham 大学的Gerald Pattenden发明了用一步反应合成甾体化合物四个环和7个手 性中心的简易巧妙方法。 SePh CH3 H H O O n-Bu2SnH, AlBN Heat Redical cascade H 3. 达马烷二烯醇 Dammaradienol 的合成 O H H H A H H H H HO Cascade cyclization Squaiene oxide Dammaradienol
通常情况下，天然产物结构相似意味着它们在生物合成上可能为同一起源。例 如，天然酚类化合物（如苔色酸）和葸醒类化合物（如大黄素）结构不同，但均 属芳香族化合物，生物合成的基本单位均为C2单位，即醋酸单位。其主要生物合 成途径均为醋酸-丙二酸途径（图2-6）。 OH OH O OH COOH Ho人人cH Ho 苔色酸 大黄 图2-6由C2基本单位组成的苔色酸和大黄素化合物 (二)萜类化合物的异戊二烯法则 另一个经典的例子是我们在有机化学中学到的异戊二烯((isoprene)法则，主要 应用于萜类化合物中。萜类化合物均具有C单位骨架，意味着它们具有某种共同 的生物合成途径（图2）。进一步的研究结果表明，萜类化合物的生物合成途径为 甲戊二羟酸途径，是以C为基本单位，构成了倍半萜、二萜类、三萜皂苷和甾体 皂苷等系列化合物。例如，青蒿素是一个倍半萜类化合物，其生物合成是由异戊 二烯逐步代谢而实现的，而异戊二烯的生物合成前体为甲羟戊酸。 案例2-4青蒿素(arteannuin),是倍半萜化合物，是中药青蒿 (Artemisia anmua L.)的主要成分，其衍生物蒿甲醚(artemether))是临床应 用的抗恶性疟疾的药物。青蒿素的结构如左图，其结构特色是分子中 含有一个过氧桥，0-0-C-0-C-0.C=0的连接方式非常特殊，也是其活 性基团。 问题： 1.过氧桥是通过生物合成形成的吗？是否存在证明实验 2.青蒿素生物合成途径是什么？ 3。青蒿中青蒿酸是青蒿素的前体吗？ CH-OH 、CHz H2OH 金合欢醇 穿心莲内脂 齐嫩果酿 图2-7萜类化合物的异戊二烯规则
通常情况下,天然产物结构相似意味着它们在生物合成上可能为同一起源。例 如，天然酚类化合物（如苔色酸）和蒽醌类化合物（如大黄素）结构不同，但均 属芳香族化合物，生物合成的基本单位均为C2单位，即醋酸单位。其主要生物合 成途径均为醋酸-丙二酸途径（图 2-6）。 图 2-6 由C2基本单位组成的苔色酸和大黄素化合物 （二）萜类化合物的异戊二烯法则 另一个经典的例子是我们在有机化学中学到的异戊二烯(isoprene)法则，主要 应用于萜类化合物中。萜类化合物均具有C5单位骨架，意味着它们具有某种共同 的生物合成途径(图 2-7)。进一步的研究结果表明，萜类化合物的生物合成途径为 甲戊二羟酸途径，是以C5为基本单位，构成了倍半萜、二萜类、三萜皂苷和甾体 皂苷等系列化合物。例如，青蒿素是一个倍半萜类化合物，其生物合成是由异戊 二烯逐步代谢而实现的，而异戊二烯的生物合成前体为甲羟戊酸。 案 例 2-4 青蒿素（arteannuin），是倍半萜化合物，是中药青蒿 (Artemisia annua L.)的主要成分，其衍生物蒿甲醚(artemether)是临床应 用的抗恶性疟疾的药物。青蒿素的结构如左图，其结构特色是分子中 含有一个过氧桥，-O-O-C-O-C-O-C=O 的连接方式非常特殊，也是其活 性基团。 问 题： 1. 过氧桥是通过生物合成形成的吗？是否存在证明实验？ 2. 青蒿素生物合成途径是什么？ 3. 青蒿中青蒿酸是青蒿素的前体吗？ CH2OH 香叶醇 CH3 CH2OH 金合欢醇 HO H CH2OH HO O O 穿心莲内脂 HO H COOH 齐墩果酸 H H 图 2-7 萜类化合物的异戊二烯规则 O O O O O H H
综上所述，生物合成假说的提出极大地加深了人们对天然药物的认识，也为 天然产物的科学分类奠定了基础。根据该学说我们从天然产物的生源途径上对新 的天然产物进行科学分类，也加深我们对生物合成反应规律的认识。无论天然产 物的结构多么复杂，根据其化学结构，推测天然产物中隐含的一次代谢产物，确 定二次代谢产物与一次代谢产物的关系，进而总结出其生物合成途径与起源，进 行科学分类，这些都基于生物合成的基本理论和学说。 四、生物合成的主要“构建” 尽管已知的天然产物数量繁多，结构复杂，但从生物合成的角度分析，所有 含碳和氨原子的天然有机化合物都是由非常有限的几类前体物生物合成而来。其 结构复杂的多样性和数量的繁多，主要归于生物合成过程中多次环合和各种酶促 反应引起的C-C、C-N和C-O键的氧化(oxidation、以还原(reduction)、环化(cyclization) 甲基化(methylation)、重排(rearrangement)以及消除((elimination)、异构化 ((isomerization)等反应。从天然有机分子的构建来看，主要由图2-8所示的8种基本 的“构建"(building block)或单元(biosynthetic unit)所构成。 这8个最基本的构件是进一步形成了绝大部分天然产物的化学结构。图2-9简 单形象地说明了这8个最基本的构件是怎样构成复杂的天然产物的
综上所述，生物合成假说的提出极大地加深了人们对天然药物的认识，也为 天然产物的科学分类奠定了基础。根据该学说我们从天然产物的生源途径上对新 的天然产物进行科学分类，也加深我们对生物合成反应规律的认识。无论天然产 物的结构多么复杂，根据其化学结构，推测天然产物中隐含的一次代谢产物，确 定二次代谢产物与一次代谢产物的关系，进而总结出其生物合成途径与起源，进 行科学分类，这些都基于生物合成的基本理论和学说。 四、生物合成的主要“构建” 尽管已知的天然产物数量繁多，结构复杂，但从生物合成的角度分析，所有 含碳和氮原子的天然有机化合物都是由非常有限的几类前体物生物合成而来。其 结构复杂的多样性和数量的繁多，主要归于生物合成过程中多次环合和各种酶促 反应引起的C-C、C-N和C-O键的氧化(oxidation)、还原(reduction)、环化(cyclization)、 甲 基 化 (methylation) 、 重 排 (rearrangement) 以 及 消 除 (elimination) 、 异 构 化 (isomerization)等反应。从天然有机分子的构建来看，主要由图2-8所示的8种基本 的“构建”(building block)或单元(biosynthetic unit)所构成。 这 8 个最基本的构件是进一步形成了绝大部分天然产物的化学结构。图 2-9 简 单形象地说明了这 8 个最基本的构件是怎样构成复杂的天然产物的
HcS入C0OH -X-CHa (X=O.N.C) t-tor 9 COOH SCOA 9 acetyI-CoA malonyl-CoA acetyl-CoA meinic OH soprene uni OH C5 OH OH dnate mehgeotgtol o L-Phe C6C2 C.C. L-Tyr COOH L-Phe CeC2N indole.C2N L-Tyr HN入COOH一N入入T NH2 L-Orn L-Lys NH2 CsN 图2-8各种天然产物生物合成的基本“构件
H3C S COOH NH2 X CH3 (X=O, N, C) L-Met C1 O SCoA O SCoA COOH C C C2 acetyl-CoA malonyl-CoA O SCoA acetyl-CoA 3x HOOC HO OH mevalonic acid OH O OH OP deoxyxylulose phosphate HO OH OH OP methylerythritol phosphate isoprene unit C5 COOH NH2 L-Phe COOH NH2 HO L-Tyr C6C3 C6C2 C6C1 COOH NH2 L-Phe COOH NH2 HO N C6C2N N H NH2 COOH N N L-Trp indole, C2N H2N NH2 COOH L-Orn N C4N N NH2 H2N COOH L-Lys N C5N N L-Tyr 图2-8 各种天然产物生物合成的基本“构件
OH OH O OCH C6C3+4xC o◇◇ HOOC. co COOH 6xC2+2xC5 C6C2N+(C6C2)+4xC1 indole.C2N+C5+C1 图2-9各类天然产物中的基本“构件” 五、生物合成的主要反应类型 天然产物结构复杂，一些化合物的生物合成机制仍不清楚，其全合成的难度 就更大，这是一项具有很大的挑战性的研究工作。生物合成反应遵循基本有机化 学反应原理，要了解复杂天然产物的生物合成途径，首先要学握生物合成的主要 反应类型。下面简单介绍生物合成的儿个主要反应类型。 (一)催化反应(catalytic reactions) 酶催化反应存在于大多数生物合成反应中，是将醇氧化成醛、酮的主要方法 之一，并且反应具有选择性。例如NAD+将乙醇氧化成乙醛，可产生两种构型的醛。 wo.g H CH3 (二)缩合反应(condensation reactions) 这是生物合成主要反应类型之一。缩合反应遵循基本有机化学反应原理，在 酶的参与下，缩合反应的选择性和立体专一性很强，如角密烯是由倍半萜金合欢 醇(farnesol)的焦磷酸酯尾尾缩合生成
COOH HO OH orsellinic acid 4xC2 O O parthenolide 3xC5 O OH O O OH Glucose Rhamnose naringin C6C3+3xC2+sugars O O O O OH OCH3 H3CO OCH3 podophyllotoxin 2xC6C3+4xC1 O COOH OH tetrahydrocannabinolic acid 6xC2+2xC5 N H3CO H3CO H3CO H3CO papaverine C6C2N+(C6C2)+4xC1 N NH HOOC CH3 lyergic acid indole. C2N+C5+C1 C6C3 N COOCH3 O O cocaine C4N+2xC2+(C6C1)+2xC1 C6C3 图 2-9 各类天然产物中的基本“构件” 五、生物合成的主要反应类型 天然产物结构复杂，一些化合物的生物合成机制仍不清楚，其全合成的难度 就更大，这是一项具有很大的挑战性的研究工作。生物合成反应遵循基本有机化 学反应原理，要了解复杂天然产物的生物合成途径，首先要掌握生物合成的主要 反应类型。下面简单介绍生物合成的几个主要反应类型。 （一）催化反应(catalytic reactions) 酶催化反应存在于大多数生物合成反应中，是将醇氧化成醛、酮的主要方法 之一，并且反应具有选择性。例如NAD+将乙醇氧化成乙醛，可产生两种构型的醛。 H3C D OH H H3C H OH D D CH3 O H CH3 O NAD NAD （二）缩合反应(condensation reactions) 这是生物合成主要反应类型之一。缩合反应遵循基本有机化学反应原理，在 酶的参与下，缩合反应的选择性和立体专一性很强，如角鲨烯是由倍半萜金合欢 醇(farnesol)的焦磷酸酯尾尾缩合生成