phosphate PO OH erythose 4-P HN. L-serin shikimic acid N L-methione L-lysine L-arginine L-omnithine 图2-1植物体内的一次代谢过程 如图2-2所示的是绿色植物和藻类体内碳的代谢途径以及一次代谢产物和二次 代谢产物和链接它们的前体物之间的关系。为了便于理解，可将代谢过程大致分 为4个区(AD区)，A区是光合作用产生的葡萄糖及其糖酶解，这部分是全部代
O OH OH OH OH HO O OH OH OH OH PO PO H OH OH O H2N OH O H PO O OH HO O OH OP OH HO O OP OH OH OH O H2N OH OH O H2N SH HO PO O OH OH O H2N HO O OP HO O O O OH HO OH OH OH O H2N OH OH O H2N NH OH O H2N OH O H2N OH O H2N CoAS O HO O OH OH OH O H2N OH O H2N O OH OH O H2N S OH O H2N NH2 O HO O O OH O O OH O HO O OH H2N O OH O OH H2N N H O OH H2N NH2 NH NH2 Glycolysis/ Gluconeogenesis Pentose phosphate cycle Photosynthesis D-glucose glucose 6-P erythose 4-P Photosynthesis glycine glyceraldehyde 3-P deoxyxyulose 5-P methylerythritol 4-P L-phenylalanine 3-phosphoglyceric acid L-cysteine L-serine shikimic acid L-tyrosine phosphoenolpyruvate L-valine L-alanine L-leucine pyruvic acid L-tryptophan mevalonic acid scetyl-CoA L-isoleucine L-aspartic acid oxaloacetic acid 2-oxoglutaric acid L-glutamic acid L-methione L-lysine L-arginine L-ornithine Krebs cycle 三羧酸循环 图 2-1 植物体内的一次代谢过程 如图2-2所示的是绿色植物和藻类体内碳的代谢途径以及一次代谢产物和二次 代谢产物和链接它们的前体物之间的关系。为了便于理解， 可将代谢过程大致分 为4个区（A-D区），A区是光合作用产生的葡萄糖及其糖酶解，这部分是全部代
谢的基源。B区主要是葡萄糖代谢产生的主要有机酸。C区是前体物。D区是二级 代谢产物。 二次代谢产物是由一次代谢产物产生，但二者并无严格的界限，有许多介于 二者之间的天然产物存在。二次代谢产物对维持生命活动的作用次于一次代谢产 物，但越来越多的证据表明它也是生物进化的结果，是和其他生物进行信息交流 和竞争的物质基础，具有明显的生理活性。天然药物化学的主要研究对象为二次 代谢产物，很多二次代谢产物成为先导化合物研究的主要资源，是新药研发的主 要途径之一。 c02H2 0 hM叶绿 →麻酸为 荞草酸 →装丙泰为 顾酸烯醇式丙酮酸 本 芳香族氨基酸 内嗣國 脂肪族氨基酸 乙酰辅酵A :羚酸循环 (TCA) 嘌吟、嘧啶 丙二酸单酰辅酶A 酸 5-氨基乙酰丙酸 一单羟戊酸 s- C2 面的发芳香休聚市为之园美 图2-2植物体内的物质代谢与生物合成过程 三、生物合成假说的提出 Otta Wallach(1847-1931)在研究从天然植物中提取的挥发油过程中，发现其中 主要成分是低分子量、不饱和的有机分子，这些分子与以前认识的低分子量有机
谢的基源。B区主要是葡萄糖代谢产生的主要有机酸。C区是前体物。D区是二级 代谢产物。 二次代谢产物是由一次代谢产物产生，但二者并无严格的界限，有许多介于 二者之间的天然产物存在。二次代谢产物对维持生命活动的作用次于一次代谢产 物，但越来越多的证据表明它也是生物进化的结果，是和其他生物进行信息交流 和竞争的物质基础，具有明显的生理活性。天然药物化学的主要研究对象为二次 代谢产物，很多二次代谢产物成为先导化合物研究的主要资源，是新药研发的主 要途径之一。 CO2 H2O 葡萄糖 糖代谢 磷酸烯醇式丙酮酸 丙酮酸 乙酰辅酶A 丙二酸单酰辅酶A 单羟戊酸 萜类 甾类 胡萝卜素类 赤藓糖 4-磷酸 三羧酸循环 （TCA) 丁酮二酸 α-酮戊二酸 丁二酸 莽草酸 芳香族氨基酸 脂肪族氨基酸 嘌呤、嘧啶 δ-氨基乙酰丙酸 鞣酸类 苯丙素类 木脂素 黄酮类 生物碱类 肽类 含氮化合物 核苷 核苷酸类 脂肪酸类 前列腺素类 脂肪及芳香族聚酮类 胆碱、喹啉类 醌类 A B C D hv/叶绿素 O O O O C9 C9 C2 C2 C5 C6-C3-C6 图 2-2 植物体内的物质代谢与生物合成过程 三、生物合成假说的提出 Otta Wallach (1847-1931)在研究从天然植物中提取的挥发油过程中，发现其中 主要成分是低分子量、不饱和的有机分子，这些分子与以前认识的低分子量有机
烃类化合物的性质大不相同，发现挥发油中主要含有的小分子有机化合物中都是 由2个或2个以上异戊二烯(isoprene)单位构成的含氧聚合物，他将这类化合物命名 为萜烯((terpenes)。Wallach曾运用最简单的化学试剂如HCI、HBr等解析了许多天然 精油中的C1H16组分萜烯结构，并在1909年发表了达600余页的学术著作《萜类 与樟脑》(Terpene und Campher),Wallach首先提出了“异戊二烯规则(isoprene rule): 天然萜类化合物都是异戊二烯的聚合体，或者说自然界存在的萜类化合物都是由 异戊二烯头尾相连聚合并衍变的。此规则也被称为“一般的异戊二烯规则(general isoprene rule)”,“经验的异戊二烯规则(empirical isoprene rule)”,或“化学的异戊 烯规则(chemical isoprene rule)”。Ruzicka在Otto Wallachf的研究基础上，进一步对萜 类化合物研究，1953年提出了“生源的异戊二烯规则biogenetic isoprene rule)”:所 有天然萜类化合物都是经甲戊二羟酸(mevalonic acid,MVA)途径衍生出来的化 合物，或者说萜类化合物都有一个活性的异戊二烯前体化合物。 到了50年代中期罗宾逊(Sir Robert Robison)发现了几类天然产物结构之间的 生源关系，提出了所谓“聚酮次甲理论'"(polyketonmethylene theory),首次采用聚酮 生物合成(polyketide biosynthesis)进行表述。但所有这些理论都是基于推断，还没 有实验进行证明。 生物合成理论研究的辉煌是上世纪60年代中期，其重要的标志是异戊二烯途 径和氨基酸途径的确立。用放射性同位素追踪标记方法验证了Ruzicka提出的生源 的异戊二烯规则(biogenetic isoprene rule),发现甲戊二羟酸(mevalonic acid,MVA) 可作为乙酸替代物而起作用，进而确立了异戊二烯途径(isoprene pathway)在萜和 甾体类化合物生物合成中的重要作用。1950年德国生物化学家F.Lynen发现了焦 磷酸异戊烯酯(PP)的存在。1956年美国化学家K.Folkers发现了MVA的存 在，由此证明了“生源的异戊二烯规则”假设成立。1993年法国学者M.Rohmer有 发现了新的非甲戊二羟酸(non-mevalonic acid pathway,mevalonate-independent pathway)途径。上世纪50年代中期罗宾逊还提出了氨基酸是生物碱的生物合成前体 物，在60年代被Battersby等学者用放射性同位素标记方法所证实。迄今为止，生物 合成已经发展成为颇具生命力的学科，其研究范围已经儿乎涉及所有类型的天然 产物
烃类化合物的性质大不相同，发现挥发油中主要含有的小分子有机化合物中都是 由2个或2个以上异戊二烯(isoprene)单位构成的含氧聚合物，他将这类化合物命名 为萜烯(terpenes)。Wallach曾运用最简单的化学试剂如HCl、HBr等解析了许多天然 精油中的C10H16 组分萜烯结构，并在1909 年发表了达600余页的学术著作《萜类 与樟脑》(Terpene und Campher)。Wallach首先提出了“异戊二烯规则(isoprene rule)”： 天然萜类化合物都是异戊二烯的聚合体，或者说自然界存在的萜类化合物都是由 异戊二烯头尾相连聚合并衍变的。此规则也被称为“一般的异戊二烯规则(general isoprene rule)”，“经验的异戊二烯规则(empirical isoprene rule)”，或“化学的异戊二 烯规则(chemical isoprene rule)”。Ruzicka在Otto Wallach的研究基础上，进一步对萜 类化合物研究，1953年提出了“生源的异戊二烯规则(biogenetic isoprene rule)”：所 有天然萜类化合物都是经甲戊二羟酸（mevalonic acid，MVA）途径衍生出来的化 合物，或者说萜类化合物都有一个活性的异戊二烯前体化合物。 到了50年代中期罗宾逊(Sir Robert Robison)发现了几类天然产物结构之间的 生源关系，提出了所谓“聚酮次甲理论”(polyketonmethylene theory), 首次采用“聚酮 生物合成”(polyketide biosynthesis)进行表述。但所有这些理论都是基于推断，还没 有实验进行证明。 生物合成理论研究的辉煌是上世纪60年代中期，其重要的标志是异戊二烯途 径和氨基酸途径的确立。用放射性同位素追踪标记方法验证了Ruzicka提出的生源 的异戊二烯规则(biogenetic isoprene rule), 发现甲戊二羟酸(mevalonic acid, MVA) 可作为乙酸替代物而起作用， 进而确立了异戊二烯途径(isoprene pathway)在萜和 甾体类化合物生物合成中的重要作用。1950年德国生物化学家 F. Lynen 发现了焦 磷酸异戊烯酯(IPP) 的存在。1956 年美国化学家 K. Folkers 发现了 MVA 的存 在，由此证明了“生源的异戊二烯规则” 假设成立。1993年法国学者M. Rohmer有 发现了新的非甲戊二羟酸(non-mevalonic acid pathway, mevalonate-independent pathway)途径。上世纪50年代中期罗宾逊还提出了氨基酸是生物碱的生物合成前体 物，在60年代被Battersby等学者用放射性同位素标记方法所证实。迄今为止，生物 合成已经发展成为颇具生命力的学科，其研究范围已经几乎涉及所有类型的天然 产物
menthol bisabolene taxadiene Otto Wallach lanosterol LS.Ruzicka 天然药物化学的任务之一是阐明具有生物活性的天然产物的结构及进行全合 成，生物合成的理论有助于天然产物合成的设计和结构的推导，一些生物合成的 假说在实际工作中是非常有用的.如Robinson对吗啡结构的推导就是典型的例子之 一。一次代谢形成的几百个化合物中只有几个是二次代谢产物的原料，其中最重 要的是乙酸，其次是芳香氨基酸如色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等和脂肪族氨基酸 如鸟氨酸和赖氨酸等，由这些简单的原料进一步转化构成数目庞大、结构各异的 天然化合物，如何对其形成的原理、涉及反应的类型及机制进行科学的分类引起 了人们极大的兴趣。如酶催化反应，尽管有些催化机制还不清楚，但仍可预测， 但生物合成的反应仍符合有机化学反应机制，甚至包括立体化学机制。这些问题 既即引起药物化学学者的兴趣，也受到有机化学家的关注。在理想的情况下，我 们提出生物合成的假说，阐明一个生物合成的每个步骤，己不仅仅是认识一个天 然产物，而是在探索天然产物的形成规律，关注的重点逐渐转移到天然化合物结 构之间的联系及一次代谢和二次代谢产生的生源关系上。 OH 分子中含有吡咯环以桥连形式存在，构成化合物的主体。 问题： 1.含氨桥环是如何形成的？ 2.该生物碱的生物合成途径是什么？ 3。按仿生合成原理，该化合物的主要合成路线是什么？ (一)生物碱的环合与仿生合成 自然界中的生物合成奥妙无穷，很多天然产物的生物合成原理为有机化学合 成提供了新思路。阿托品(atropine)，又称颠茄碱，是一种莨菪烷型生物碱，结 构如图2-3。颠茄碱存在于颠茄、曼陀萝等茄科植物中，是副交感神经抑制剂，可
OH menthol bisabolene taxadiene lanosterol HO Otto Wallach L.S. Ruzicka 天然药物化学的任务之一是阐明具有生物活性的天然产物的结构及进行全合 成，生物合成的理论有助于天然产物合成的设计和结构的推导，一些生物合成的 假说在实际工作中是非常有用的。如Robinson对吗啡结构的推导就是典型的例子之 一。一次代谢形成的几百个化合物中只有几个是二次代谢产物的原料，其中最重 要的是乙酸，其次是芳香氨基酸如色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等和脂肪族氨基酸 如鸟氨酸和赖氨酸等，由这些简单的原料进一步转化构成数目庞大、结构各异的 天然化合物，如何对其形成的原理、涉及反应的类型及机制进行科学的分类引起 了人们极大的兴趣。如酶催化反应，尽管有些催化机制还不清楚，但仍可预测， 但生物合成的反应仍符合有机化学反应机制，甚至包括立体化学机制。这些问题 既即引起药物化学学者的兴趣，也受到有机化学家的关注。在理想的情况下，我 们提出生物合成的假说，阐明一个生物合成的每个步骤，已不仅仅是认识一个天 然产物，而是在探索天然产物的形成规律，关注的重点逐渐转移到天然化合物结 构之间的联系及一次代谢和二次代谢产生的生源关系上。 案 例 2-2 阿托品(atropine)是一种莨菪烷型生物碱，是副交感神经抑制剂，可作眼科 扩瞳剂、泻药等。结构如下图： N H3C O O OH 分子中含有吡咯环以桥连形式存在，构成化合物的主体。 问 题： 1. 含氮桥环是如何形成的？ 2. 该生物碱的生物合成途径是什么？ 3. 按仿生合成原理，该化合物的主要合成路线是什么？ （一）生物碱的环合与仿生合成 自然界中的生物合成奥妙无穷，很多天然产物的生物合成原理为有机化学合 成提供了新思路。阿托品（atropine），又称颠茄碱，是一种莨菪烷型生物碱，结 构如图 2-3。颠茄碱存在于颠茄、曼陀萝等茄科植物中，是副交感神经抑制剂，可
作眼科扩瞳剂、泻药，还可缓减干草热、伤风鼻阻和肠痉挛，也用于治疗小儿夜 尿症，有时用于舒减输尿管和胆道痉挛。 图2-3阿孔品的绮网 颠茄碱是来源于鸟氨酸的生物碱，分子中含有一个吡咯环并形成桥环结构 是吡咯里西啶类(pyrrolizidines)生物碱的共同特点。颠茄碱的全合成是利用曼尼希 反应(Mannich)进行的第一次仿生合成，见如下方程式。曼尼希反应是指含活泼 氢的化合物与胺及另一分子的醛或酮三组分一锅法合成曼尼希碱(Mannich base)。 曼尼希反应己经成为邱氨基羰基化合物经典的合成方法，也是生物碱生物合成的主 要途径之一（图2-4）。 -CHO C=0 C=0 图2-4阿托品的仿生合成 例如，虎皮楠生物碱(Daphniphyllum alkaloid))是一大类从虎皮楠科植物中分 离的具有化学、生物和生物合成等多方面研究意义的天然产物。化合物 dihydro-.proto-daphniphylline的合成是采用仿生合成的方法实现的。1992年Clayton H等人依据仿生合成原理合成了dihydro--proto-daphniphylline化合物，并发表在JOrg Chem杂志上，他们采用甲酰化的角鲨烯经曼尼希反应，环合、水解合成得到 dihydro-proto-daphniphylline,.合成路线如下（图2-5）：
作眼科扩瞳剂、泻药，还可缓减干草热、伤风鼻阻和肠痉挛，也用于治疗小儿夜 尿症，有时用于舒减输尿管和胆道痉挛。 图 2-3 阿托品的结构 颠茄碱是来源于鸟氨酸的生物碱，分子中含有一个吡咯环并形成桥环结构， 是吡咯里西啶类(pyrrolizidines)生物碱的共同特点。颠茄碱的全合成是利用曼尼希 反应（Mannich）进行的第一次仿生合成，见如下方程式。曼尼希反应是指含活泼 氢的化合物与胺及另一分子的醛或酮三组分一锅法合成曼尼希碱（Mannich base）。 曼尼希反应已经成为β-氨基羰基化合物经典的合成方法，也是生物碱生物合成的主 要途径之一(图 2-4)。 CHO CHO + H2N-Me + C C O 2. HCl N O Me HO O O HO 1. H2O N Me O O OH 图 2-4 阿托品的仿生合成 例如，虎皮楠生物碱(Daphniphyllum alkaloid) 是一大类从虎皮楠科植物中分 离的具有化学、生物和生物合成等多方面研究意义的天然产物。化合物 dihydro-proto-daphniphylline的合成是采用仿生合成的方法实现的。1992年Clayton H等人依据仿生合成原理合成了dihydro-proto-daphniphylline化合物，并发表在J Org Chem杂志上，他们采用甲酰化的角鲨烯经曼尼希反应，环合、水解合成得到 dihydro-proto-daphniphylline，合成路线如下(图 2-5)：