遗传易成性和遗传抗性，加某些品系的小鼠（新西兰里小皇Nev7 ealand black mice,N☑B小 主要组织相容化 如肼苯哒嗪易 MEg-DR4特异性抗原人群中诱发系统性红斑狼疮，硫代金盐诱发的免疫肾病却易发生在 HLA-DR3和HLA-B8特异性抗原的人群中。 四、外源化学物对免疫系统作用特点 1.反应的灵银 很多外源化学物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的 般毒性作用剂 。如小 接触低剂量的甲基汞、四乙基铅和砷酸钠在表 出明显毒性 应之前，就出现免疫功能改变。又如前苏联学者研究大气和水体中化学污染物的毒性时，发 现许多污染物引起超敏反应的浓度比出现一般毒性作用的浓度低若干数量级，因此前苏联于 1981年明确规定，凡用于生产的新化学物质必须进行对免疫系统不良影响的鉴定 2.反应的复杂性外源化学物对免疫系统影响的复杂性主要表现在免疫反应的双重性 和作用的选 种外源化学 体可产生线 或免疫抽 两种效应，它取决 学物质剂量大小、进入机体途径以及检测时间。如给抗原前给实验动物腹腔注射镉，可观 到动物抗体生成细胞(P吓C)增加，但在给抗原后2天给镉，则PFC明显减少。氨基疏羰基咪 唑啉酮在一定剂量下具有免疫抑制作用，但当剂量加大时免疫抑制作用反而不明显。很多外 顺化学物可洗择性地损伤鱼疫反应的一个方面或是某种免疫细胞的亚类。例如皮质类固醇损 铺助T细TH. 而环孢菌素对各类T细胞均有损伤作用，环磺酰胺主要对活化增殖的 细胞有毒性，而且对B细胞的毒性比T细胞大 五、外源化学物免疫柳制机制 近年来国外许多学者对外源化学物免疫抑制机制进行了大量的研究，归纳起来可分为直 接作用机制和间接作用机理。 (一)直接作用 许多外源化学物的免疫抑制作用是通过其原形或其代谢产物直接作用于机体的免疫器 官和免疫细胞而引起的。 1.细胞毒作用 外源化学物直接作用于免疫细胞和免疫器官，引起细胞死亡，免疫细胞数目减少，免疫 器官菱缩，免疫功能抑制 根据细胞死亡的形态学和生物化学改变，细胞死亡分为坏死(ecrosis)和调亡(apoptosis 调亡细胞染色质凝聚、细胞质浓缩，膜包绕的核质以及胞质成分称调亡小体。细胞亡是机 体自我调节的一种生理现象，既可是一种生理过程，也可是一种病理过程。有机锡化学物是 一类广泛应用于塑料工业、农业和防腐涂料中的化学物。 三-n-丁基锡(Tri-n-butyltin,TBTD 是防腐涂料中最常用的有机锡，其毒作用的靶部位主要是免疫系统。较低浓度的有机锡就可 皮质区胸腺数目减少，抑制巨噬细胞和NK细胞活性。TBT引起胸腺细胞 死亡的主要机理可能是由于胞内游离钙浓度升高而引起细胞凋亡。A等人的研究表明 s0 μmol/L的TBT在体外与大鼠胸腺细胞作用6h,有40%的细胞死亡，在细胞死亡前1h, 胞内游离钙浓度明显升高并伴有DNA片段出现。将胸腺细胞在无钙缓冲液中与TBT共有 或用细胞内钙离子螯合剂Qun2或BAPTA米抑制TBT引起的胞内游离钙升高，这两种方 法均能有效地阻止DNA片段的形成和细胞死亡的发生，说明钙离子浓度的升高是TBT诱 发细胞凋亡的因素。 低浓度锅 umol/L)也可 引起人类T细胞系GEM.CI2 细的 2.对淋巴细胞成熟过程的影响淋巴细胞是由骨随多能干细胞发育而来。干细胞是 群未分化的母细胞，其中一部分进入胸腺，在胸腺素的作用下，发有成熟为T淋巴细胞。T 淋巴细胞的正常发有需要胎肝或骨髓不断向胸腺提供淋巴干细胞，因此，某些外源化学物对 骨髓干细胞的毒性作用可能是引起免疫抑制的机制之一
遗传易感性和遗传抗性，如某些品系的小鼠(新西兰黑小鼠 New Zealand Black mice，NZB 小 鼠)自身免疫病的发病率特别高。在遗传因素与自身免疫病发病的关系中，主要组织相容性 复合体特别受到重视。在人类则与 HIA 抗原(人类 MHC 编码抗原)有关，如肼苯哒嗪易在 MEg-DR4 特异性抗原人群中诱发系统性红斑狼疮，硫代金盐诱发的免疫肾病却易发生在 HLA-DR3 和 HLA-B8 特异性抗原的人群中。 四、外源化学物对免疫系统作用特点 1. 反应的灵敏性 很多外源化学物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的一 般毒性作用剂量。如小鼠长期接触低剂量的甲基汞、四乙基铅和砷酸钠在表现出明显毒性反 应之前，就出现免疫功能改变。又如前苏联学者研究大气和水体中化学污染物的毒性时，发 现许多污染物引起超敏反应的浓度比出现一般毒性作用的浓度低若干数量级，因此前苏联于 1981 年明确规定，凡用于生产的新化学物质必须进行对免疫系统不良影响的鉴定。 2. 反应的复杂性 外源化学物对免疫系统影响的复杂性主要表现在免疫反应的双重性 和作用的选择性。一种外源化学物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种效应，它取决于化 学物质剂量大小、进入机体途径以及检测时间。如给抗原前给实验动物腹腔注射镉，可观察 到动物抗体生成细胞(PFC)增加，但在给抗原后 2 天给镉，则 PFC 明显减少。氨基硫羰基咪 唑啉酮在一定剂量下具有免疫抑制作用，但当剂量加大时免疫抑制作用反而不明显。很多外 源化学物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或是某种免疫细胞的亚类。例如皮质类固醇损 伤辅助 T 细胞(TH)，而环孢菌素对各类 T 细胞均有损伤作用，环磷酰胺主要对活化增殖的 细胞有毒性，而且对 B 细胞的毒性比 T 细胞大。 五、外源化学物免疫抑制机制 近年来国外许多学者对外源化学物免疫抑制机制进行了大量的研究，归纳起来可分为直 接作用机制和间接作用机理。 （一）直接作用 许多外源化学物的免疫抑制作用是通过其原形或其代谢产物直接作用于机体的免疫器 官和免疫细胞而引起的。 1. 细胞毒作用 外源化学物直接作用于免疫细胞和免疫器官，引起细胞死亡，免疫细胞数目减少，免疫 器官萎缩，免疫功能抑制。 根据细胞死亡的形态学和生物化学改变，细胞死亡分为坏死(necrosis)和凋亡(apoptosis)。 凋亡细胞染色质凝聚、细胞质浓缩，膜包绕的核质以及胞质成分称凋亡小体。细胞凋亡是机 体自我调节的一种生理现象，既可是一种生理过程，也可是一种病理过程。有机锡化学物是 一类广泛应用于塑料工业、农业和防腐涂料中的化学物。三-n-丁基锡(Tri-n-butyltin，TBT) 是防腐涂料中最常用的有机锡，其毒作用的靶部位主要是免疫系统。较低浓度的有机锡就可 引起胸腺萎缩，皮质区胸腺数目减少，抑制巨噬细胞和 NK 细胞活性。TBT 引起胸腺细胞 死亡的主要机理可能是由于胞内游离钙浓度升高而引起细胞凋亡。Aw 等人的研究表明，50 μmol／L 的 TBT 在体外与大鼠胸腺细胞作用 6h，有 40％的细胞死亡，在细胞死亡前 1h， 胞内游离钙浓度明显升高并伴有 DNA 片段出现。将胸腺细胞在无钙缓冲液中与 TBT 共育 或用细胞内钙离子螯合剂 Quin-2 或 BAPTA 来抑制 TBT 引起的胞内游离钙升高，这两种方 法均能有效地阻止 DNA 片段的形成和细胞死亡的发生，说明钙离子浓度的升高是 TBT 诱 发细胞凋亡的因素。低浓度镉(4~10μmol／L)也可引起人类 T 细胞系 GEM-C12 细胞凋亡。 2. 对淋巴细胞成熟过程的影响 淋巴细胞是由骨髓多能干细胞发育而来。干细胞是一 群未分化的母细胞，其中一部分进入胸腺，在胸腺素的作用下，发育成熟为 T 淋巴细胞。T 淋巴细胞的正常发育需要胎肝或骨髓不断向胸腺提供淋巴干细胞，因此，某些外源化学物对 骨髓干细胞的毒性作用可能是引起免疫抑制的机制之一
3对淋巴细胞增殖、分化的影响淋巴细胞在受到抗原或有独分裂原的刺激，产生免 裂原 膜上的GTP结合蛋 GIP 蛋白 步激活膜上的磷脂酶CPLC),PLC水解磷酯酰肌醇二磷酸(PIP2),使其分解成肌醇三磷酸 (IP3)和甘油二酯(DAG)。胞内游离C2*浓度升高，导致淋巴因子的产生，如白介素-2(IL-2) 的产：生和L2受体的表达，淋巴细胞活化。对活化过程中任环节的影响都会改变淋巴细 胞的增殖与分化，进而影响免疫功能 lard等人发 甲基苯(DMBA)在体外可明显抑制PHA或单克隆抗体OKTB刺 的人外周血单核细胞的增殖反应，但DMBA必须在加刺激原以前与单核细胞作用，才能 生这种抑制作用，说明DMBA干扰单核细胞增殖的早期过程。 (二)间接作用 1.对神经内分泌网络的影响外源化学物对下丘脑垂体肾上腺轴P)的激活，可分 泌许多内分泌素及一些生物活性物质，如糖皮质激素、 儿茶酚胺、乙酰胆碱、 性素内 肤、甲状腺素、生长激素等 ,这些内分泌素对免疫系统均有调节作用，其中研究最多的是树 皮质激素，它几乎对所有的免疫细胞都有抑制作用，包括林巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、 肥大细胞等。 )特普差和和代谢的影白 营养状况能影响机体免疫功能。营养不息可使免疫系统一级和二级淋巴器官的大小、重 量、 结构和细胞组成都有明显改变，其严重程度依次为胸腺、脾脏、肠系膜淋巴结、颈部 胭窝淋巴结及阑尾。营养不良时，体液免疫、细胞免疫均降低，增加对感染的易感性。单 营养素的缺乏也会对免疫功能有明显的影响，如维生素A缺乏可引起脾脏、胸腺退化，外 周血淋巴细胞数减少，NK细胞数明显下降，抗体产生减少 六、食品中化学物对免疫功能影响及其作用机制 食品中的某 化学物，如食品添加剂、食品中污染物、农药残留等都可以影响的免疫功 能，具体表现有以下几个方面 (一)使免疫功能受到抑制或产生免疫缺损 很多化学物质可以对免疫功能包括体液免疫功能和细胞免疫功能产生抑制作用，但必须 指出的是并不是所有的化学物质都可以引起免疫抑制。例如许多金属对免疫功能有抑制作 用，但是硒却可以增强免疫反应，在给抗原前或 抗原同时给硒，反应增强最明显。另外锌 在体外试验也是增加抗体反应的能力，实验动物在接触某些化学物后，其免疫功能抑制的程 度取决于所接触化学物的剂量。 (二)改变宿主的防御功能，降低机体抵抗力 机体在接触外源性化学物后，可以改变其对细胞、病毒、寄生虫及可移植肿瘤和自发肿 瘤的抵抗力.一来说由于细胞介导疫(cell mediated imn ,CM)或体液免疫humora immunity,HMI)严重抑制而造成宿主对- 因子敏感 增加 抵抗力下降 动物接触化学物后用肿瘤细胞去激发，可以发现肿瘤发生率在接触化学物的动物组中明显高 于对照组。 (三)密生变态反应 变态反应是病理性免疫反应，当机体受抗原制激后产生异常的体液或细胞免疫反应，导 致生理功能素乱或组织损伤。引起变态反应性病变的变应原可以是完全抗原，如异种血清蛋 白质、微生物、霉菌、植物、花粉等，也可以是半抗原，许多分子量较小的化学物或某些金 属元素，它们本身没有抗原性，但当它们与某些大分子物质结合成复合物，则能引起动物户 生抗体，此抗体又能与原来的小分子物质发生特异性结合。化学物质引起的变态反应主要有 以下几个特点：①反应表现不同于该物质的一般毒性反应，组织病变也不同于该物质的中毒
3. 对淋巴细胞增殖、分化的影响 淋巴细胞在受到抗原或有丝分裂原的刺激，产生免 疫应答的最初阶段，是使静止的淋巴细胞活化增殖成为有活性的细胞。其活化过程是，抗原 或有丝分裂原与淋巴细胞膜上受体结合后，激活膜上的 GTP 结合蛋白，GTP 结合蛋白进一 步激活膜上的磷脂酶 C(PLC)，PLC 水解磷酯酰肌醇二磷酸(PIP2)，使其分解成肌醇三磷酸 (IP3)和甘油二酯(DAG)。胞内游离 Ca2+浓度升高，导致淋巴因子的产生，如白介素-2(IL-2) 的产生和 IL-2 受体的表达，淋巴细胞活化。对活化过程中任一环节的影响都会改变淋巴细 胞的增殖与分化，进而影响免疫功能。 Palardy 等人发现二甲基苯蒽(DMBA)在体外可明显抑制 PHA 或单克隆抗体 OKT3 刺激 的人外周血单核细胞的增殖反应，但 DMBA 必须在加刺激原以前与单核细胞作用，才能产 生这种抑制作用，说明 DMBA 干扰单核细胞增殖的早期过程。 （二）间接作用 1. 对神经内分泌网络的影响 外源化学物对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的激活，可分 泌许多内分泌素及一些生物活性物质，如糖皮质激素、儿茶酚胺、乙酰胆碱、性激素、内啡 肽、甲状腺素、生长激素等。这些内分泌素对免疫系统均有调节作用，其中研究最多的是糖 皮质激素，它几乎对所有的免疫细胞都有抑制作用，包括淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、 肥大细胞等。 2. 对营养和代谢的影响 营养状况能影响机体免疫功能。营养不良可使免疫系统一级和二级淋巴器官的大小、重 量、结构和细胞组成都有明显改变，其严重程度依次为胸腺、脾脏、肠系膜淋巴结、颈部与 胭窝淋巴结及阑尾。营养不良时，体液免疫、细胞免疫均降低，增加对感染的易感性。单一 营养素的缺乏也会对免疫功能有明显的影响，如维生素 A 缺乏可引起脾脏、胸腺退化，外 周血淋巴细胞数减少，NK 细胞数明显下降，抗体产生减少。 六、食品中化学物对免疫功能影响及其作用机制 食品中的某些化学物，如食品添加剂、食品中污染物、农药残留等都可以影响的免疫功 能，具体表现有以下几个方面。 （一）使免疫功能受到抑制或产生免疫缺损 很多化学物质可以对免疫功能包括体液免疫功能和细胞免疫功能产生抑制作用，但必须 指出的是并不是所有的化学物质都可以引起免疫抑制。例如许多金属对免疫功能有抑制作 用，但是硒却可以增强免疫反应，在给抗原前或与抗原同时给硒，反应增强最明显。另外锌 在体外试验也是增加抗体反应的能力，实验动物在接触某些化学物后，其免疫功能抑制的程 度取决于所接触化学物的剂量。 （二）改变宿主的防御功能，降低机体抵抗力 机体在接触外源性化学物后，可以改变其对细胞、病毒、寄生虫及可移植肿瘤和自发肿 瘤的抵抗力，一般来说由于细胞介导免疫（cell mediated immunity，CMI）或体液免疫(humoral mediated immunity,HMI)严重抑制而造成宿主对一些感染因子敏感性增加，抵抗力下降。当 动物接触化学物后用肿瘤细胞去激发，可以发现肿瘤发生率在接触化学物的动物组中明显高 于对照组。 （三）产生变态反应 变态反应是病理性免疫反应，当机体受抗原刺激后产生异常的体液或细胞免疫反应，导 致生理功能紊乱或组织损伤。引起变态反应性病变的变应原可以是完全抗原，如异种血清蛋 白质、微生物、霉菌、植物、花粉等，也可以是半抗原，许多分子量较小的化学物或某些金 属元素，它们本身没有抗原性，但当它们与某些大分子物质结合成复合物，则能引起动物产 生抗体，此抗体又能与原来的小分子物质发生特异性结合。化学物质引起的变态反应主要有 以下几个特点：①反应表现不同于该物质的一般毒性反应，组织病变也不同于该物质的中毒