南京大学：《现代有机合成》课程教学资源（课件讲义）05 Starting Materials

窗 *花 合成原料、块和手性源 现代有机合成‖(B5) ★ 姚祝军 南京大学化学化工学院 ★质格 Email:yaoz@nju.edu.cn 2016年5月 合成设计的工作流程 ★岛 合成“树 果哥促器授经过不同的途径得到目标的 TM ·修剪合成树 。选取合话原村 的体格环鞋英铁查我了美符合合成遮垃 oooo●oooo● Starting materlals 首要原则：经济易得性 表经典文献 Fuhrhop and Penzlin Organic Synthesis:Concepts,Methods, Starting Materials 3Ed.VCH,Weinheim,2003 (有中文翻译本) 1

1 姚祝军 南京大学化学化工学院 Email: yaoz@nju.edu.cn 2016年5月 1 现代有机合成 II (B5) 南京大学化学化工学院 2015级研究生课程 © 2016 YZJ@NJU 2 合成原料、砌块和手性源 目标分子 TM 原料二 SM2 原料一 SM1 原料三 SM3 选择和优化 工作特色的展示 其它原料 SMn . 反合成 化学转化 TM: Target molecule SM: Starting material 合成设计的工作流程 © 2016 YZJ@NJU 合成“树”  由不同原料出发，经过不同的途径得到目标物的多 条可能合成路线。 3 TM synthons Starting materials TM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM © 2016 YZJ@NJU 4 1. 合成树与原料  形成合成树  由几种不同原料出发，经过不同的途径得到目标物的可能 的合成路线。  修剪合成树  对原料和合成途径进行比较考察，进行取舍，确定能付诸 实施的最佳合成路线。  选取合适原料  对原料，包括有机试剂的基本要求，除了要符合合成路线 的总体考虑外，主要的要求是价廉易得。 © 2016 YZJ@NJU 5 首要原则: 经济易得性 异植物醇-VE 的片断 © 2016 YZJ@NJU 6 经典文献 Fuhrhop and Penzlin Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials 3nd Ed., VCH, Weinheim, 2003 （有中文翻译本）

原料的主要来源 2合成砌块 购买：商业途径 ·围产流径询极物格为素产品的1/50，可通过 ·紧种爱金投奇矗得于看 ·弱装盒果化学试公司湿 夜秀发热品种食受料，是一种含有多省能团的 。制备：易放大的文鼓制备方法 ·基新合盛化州摄值去的猛拼接 ”被群的家拿背先和装过名要程可以提高合成 断键合理砌块 合成砌块的知识收集 1书籍：总结了特定的一些砌块及其用途。 2.经奥丛书：Organic Synthesis(volume/year, 3个人收集 0ag ”就个人兴想的 國 个性化砌块文库((Library) 云台安一一 按照碳原子数目业 2-58时 g世丝 2

2 © 2016 YZJ@NJU 7 原料的主要来源  购买: 商业途径  国产途径：一般价格为进口产品的1/50，可通过 Internet查询，如google搜索；  进口试剂：相对比较齐全，可通过化学试剂公司提 供的各种catalogs和公司网站检索。  制备：易放大的文献制备方法  工艺化学文献，如ACS出版的刊物Organic Process Research & Development  工具书，如 Organic Synthesis © 2016 YZJ@NJU 2. 合成砌块  合成砌块(Building block)  由多种原子构成的具有一定官能团的分子单元，即 预制件，是在合成设计时很值得注意的一个概念。  本质上也是一种合成原料，是一种含有多官能团的 较为复杂的原料或试剂。  复杂分子合成可以从最简单的原料/试剂一步 步地进行合成，也可以由合成砌块进行拼接。  模块化合成(Modular synthesis)；  恰当利用合成砌块和设计创造新砌块可以提高合成 设计的水平，简化和改进合成工作。 8 © 2016 YZJ@NJU 断键_合理砌块 9 J. B. Crawford, G. Chen, B. Carpenter, T. Wilson, J. Ji, R. T. Skerlj, G. J. Bridger; Org. Process Res. Dev., 2012, 16, pp 109-116 © 2016 YZJ@NJU 10 合成砌块的知识收集 1. 书籍: 总结了特定的一些砌块及其用途。 2. 经典丛书: Organic Synthesis (volume/year)。 3. 个人收集: • 就个人兴趣的课题而收集的一些资料; • 研究组历年的研究生论文。 11 个性化砌块文库(Library) -按照碳原子数目归类 © 2016 YZJ@NJU 12 C1砌块

Elongation of one unit of carbaldehyde Modern utility of Co and CO Advances in organometallic chemistry O个ao X-Br.LOTF C2砌块 wye 20溶 9些二黑人 8 o 的品 各一人 [2+2+2-Route to sugar C3砌块 "y 人性57 3

3 © 2016 YZJ@NJU Elongation of one unit of carbaldehyde  Wittig olefination followed by hydrolysis  CH3OCH2P +Ph3Cl- ; PhCH2OCH2P +Ph3Cl-  Wittig olefination is NOT an atom-economic reaction!  Q: How to evolve it into an atom-economic one? 13 © 2016 YZJ@NJU Modern utility of CO and CO2  Advances in organometallic chemistry 14 © 2016 YZJ@NJU 15 C2砌块 © 2016 YZJ@NJU Organocatalysis: utility of CH3 CHO 16 © 2016 YZJ@NJU [2+2+2]-Route to sugar 17 Northrup, A. B.; et al. Science 2004, 305, 1752-1755. Northrup, A. B.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5142-2154. © 2016 YZJ@NJU 18 C3砌块

Oxidative Heck reaction C-Hactivation Pl-RXM ·3w e Regioselectivity control Use of directing group Shi.Zhangjie (2007) 女总力 0总2-0 34 Greener oxidation with O C4砌块 n咖及w火及2am agle.K.M:Wang.D:Y.I.Q L Am Chem.Soe 2010,132 14137

4 © 2016 YZJ@NJU Oxidative Heck reaction 19 © 2016 YZJ@NJU C-H activation 20 © 2016 YZJ@NJU Regioselectivity control 21 1. C-H bonds easier to activate 2. Complete ortho regioselectivity for symmetrical substrates © 2016 YZJ@NJU Use of directing group  Shi, Zhangjie (2007) 22 Cai, G.; Fu, Y.; Li, Y.; Wan, X.; Shi, Z. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7666 © 2016 YZJ@NJU Greener oxidation with O2 23 Engle, K. M.; Wang, D.; Yu, J. Q. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14137 © 2016 YZJ@NJU 24 C4砌块

Synthesis of huperzineA 密产 9警巴Y Dearomatization of pyridine 华 ℃ C思山C 器C 昌m“的 Oxidative conversion of benzene rings eeoyclic banding bo Several listed in the top200drugs C :Polara A:Danisheddky.5.Am.Che Soc.2006.128.16440-1644 orota 5

5 © 2016 YZJ@NJU Synthesis of huperzine A 25 a) Qian, L. G.; Ji, R. Y. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2089. b) Xia, Y.; Kozikowski, A. P. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4116. c) Campiani, G.; Sun, L. Q.; Kowzikowski, A. P.; Aagaard, P.; Mckinney, M. J. Org. Chem. 1993, 58, 7660 © 2016 YZJ@NJU 26 C5砌块 © 2016 YZJ@NJU Dearomatization of pyridine 27 Magnus, P.; Rodriguez-Lpez, J.; Mulholland, K.; Matthewst, I. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 382 – 383 © 2016 YZJ@NJU 28 C6砌块 © 2016 YZJ@NJU Oxidative conversion of benzene rings 29 Cook, S. P.; Polara, A.; Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16440 – 16441. © 2016 YZJ@NJU Heterocyclic building blocks Several listed in the top 200 drugs 30