國 *花 转合成设计的工作流程 现代有机合成Ⅱ(B4) 工的终货标 姚祝军 原札 du.cn 2016年5月 gm品 共科 Protocols 键裂转化 Bond dleavage-based transformations Protocol C:立体化学战略 基于结构因素的反合成分析 Stereocemical consderatio d considerations 。基于宫能团的战路 Functionality-based strategy _Stereochemistry 立体选择性合成 960年 R B W G.S k等提出 wis the
1 姚祝军 南京大学化学化工学院 Email: yaoz@nju.edu.cn 2016年5月 现代有机合成 II (B4) 南京大学化学化工学院 2015级研究生课程 © 2016 YZJ@NJU 2 合成设计的工作流程 目标分子 TM 原料二 SM2 原料一 SM1 原料三 SM3 选择和优化 工作特色的展示 其他原料 SMn . 反合成 化学转化 TM: Target molecule SM: Starting material © 2016 YZJ@NJU 3 Protocols 键裂转化 Bond cleavage-based transformations 基于结构因素的反合成分析 Structure-based considerations 立体化学战略 Stereochemical considerations 基于官能团的战略 Functionality-based strategy 4 Protocol C：立体化学战略 Stereochemical considerations © 2016 YZJ@NJU Stereochemistry Stereochemistry, a subdiscipline of chemistry, involves the study of the relative spatial arrangement of atoms within molecules. An important branch of stereochemistry is the study of chiral molecules. 5 (a) http://en.wikipedia.org/wiki/Stereochemistry; (b) Jerry March (2007), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6rd ed.), New York: Wiley © 2016 YZJ@NJU 立体选择性合成 1960年以前有机合成重点研究的 问题基本上都是如何解决平面结 构的议题； R. B Woodward, G. Stork等提出了 立体选择性合成的重要性，并开 始倡导单一立体异构体的合成。 立体化学在化学药物的性质上可能表 现出决定性的巨大差异 1967年, E. J. Corey提出反合成分析 原理；其中立体化学就是关注的 内容之一。 6
1立体选择性转化 ↓选择性降去立体化学中心 是否采取除去/化立体化学中心，取决于 ·降纸或沟除反合成分析的数杂性 020100 。符合条件的反合成子 。立特转化的可能性 。立体转化的可控性，合成前体的空可因率是否有利等 目标分子存在对性： 0-s 为即代：双建构型和产物的12轻基空，配体之间布在立体化学 C2对称性&meso化合物 优势构象分析 -0 ”H 反应机理的理解 分子内手性迁移 格管书层中 9→ct 司平面 8股是得控经的立体化学？ 成- 2
2 © 2016 YZJ@NJU I. 立体选择性转化 是否采取除去/转化立体化学中心，取决于： 降低或消除反合成分析的复杂性 符合条件的反合成子 立体转化的可能性 立体转化的可控性，合成前体的空间因素是否有利等。 目标分子存在对称性： 双向转化(bi-directional)不仅有利于合成目标分子，而且 可以降低反合成前体或反应底物的复杂性。 7 © 2016 YZJ@NJU 选择性除去立体化学中心 8 Sharpless AD: 双键构型和产物的1,2-羟基构型、配体之间存在立体化学 的一一对映关系。 © 2016 YZJ@NJU C2对称性 & meso化合物 9 © 2016 YZJ@NJU 10 优势构象分析 © 2016 YZJ@NJU 11 反应机理的理解 Q1. 如何控制双羟基化的立体化学？ Q2. 如何生成Z式烯烃？ © 2016 YZJ@NJU 12 分子内手性迁移 同平面！
立体电子效应（机理控制 习：实现化的反应与试别 代一an =8 → 集空间因素或配位控制(rmote co) 基选取合适的CG健形成反应 品 C0管5 5x"· &。忌o0 0wm612. 小01馬，r.g543nu8 Ⅱ复杂手性中心的清除 不可恢复的例子 。基本原则：可恢复 复著晚的质建中宋河希餐萄拿酒的条牛选行发 中“的兰 +目日中 义书义 3
3 © 2016 YZJ@NJU 13 立体电子效应(机理控制) © 2016 YZJ@NJU 14 练习：实现转化的反应与试剂？ © 2016 YZJ@NJU 15 空间因素或配位控制(remote control) © 2016 YZJ@NJU 16 选取合适的C-C键形成反应 D. A. Evans, et al. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 807. Roush, W.; et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 316. © 2016 YZJ@NJU II 复杂手性中心的清除 基本原则：可恢复 “可清除的手性中心”必须有合适的条件进行恢 复。否则，就是“不可清除的手性中心”。 17 © 2016 YZJ@NJU 18 不可恢复的例子
山.多环体系的立体化学 从厚料中获得立体化学中心 单环中的立体化学中心： 戏0 ：环或附属的单元可以从手性原料获得或 司中合有的一到二个手性中心以 个人 ·华性环忠斋酸非中心可以用来 Q.What are their suitable chiral sources? ↓反合成子结构 必要的预处理 智蛋纷果野皮子件索心高摄去装先之 ·牛携中装先异器轻碍 成吗 → cird 可以清除手性中心的某些情形 两个或多个环共同的手性中心 1单环中处于exendot的策路键： 1.通常在环系断裂分析的同时，手性中心消失 2接有复杂宫能团化的其它连接 3.接有一对官能团的 之拿霜关的幸建新cndo健的并环，清 ←撞费单亮热力学不稳定的宫能团或类似性质 3著毅键含有相邻的手性中心，可以转化为相应 5.其它清除手性后可以简化反合成的情况 4度要验死钠鹤第体化学除去之后可以简化反合
4 © 2016 YZJ@NJU III. 多环体系的立体化学 单环中的立体化学中心： 保留一个或几个不宜分拆的含较少官能团的五元或六元 环作为单环前体。这种环中如含有一到二个手性中心， 如果可以保留，则一般不予分拆。 第一种情形：环或附属的单元可以从手性原料获得或 转化获得。 第二种情形：环中含有的一到二个手性中心可以由立 体可控反应建立。 第三种情形：环中含有的一到二个手性中心可以用来 控制其它手性中心的生成（底物控制）。 19 © 2016 YZJ@NJU 20 从原料中获得立体化学中心 Q. What are their suitable chiral sources? © 2016 YZJ@NJU 21 反合成子结构 如果外围环中的某个手性中心在进行除去转化处理之 后成为某个反合成子的部分，可以考虑断裂转化。 © 2016 YZJ@NJU 22 必要的预处理 如果环中的手性中心可以被断裂转化，但是同时又不是 反合成子的部分，则需要在断裂前先进行适当的预处理。 © 2016 YZJ@NJU 23 可以清除手性中心的某些情形 1. 单环中处于exendo的策略键； 2. 接有复杂官能团化的其它连接； 3. 接有一对官能团的； 4. 接有一个热力学不稳定的官能团或类似性质 连接单元的； 5. 其它清除手性后可以简化反合成的情况。 © 2016 YZJ@NJU 24 两个或多个环共同的手性中心 1. 通常在环系断裂分析的同时，手性中心消失。 2. 含有一个或二个杂原子exendo键的并环，清 除相关的手性是优先的。 3. 并环键含有相邻的手性中心，可以转化为相应 的双键。 4. 在两个环中的立体化学除去之后可以简化反合 成子转化的情形
V.非环系的立体化学处理 生适合断裂的情况列举continue) 适合断裂的情况例举 要醒盘智获得的含有手性中心的片萄可以以手性元 通时热哥树穿燕择性反吃感对映拼鲜天应的转化 6. 格分子剪切处理成为具有C2对称性的前体。 平积产结销整华内亮能团防化、或转除手性 7. 宫用立终志择性转化处理后可流少活程言能团的款 爱器 的莲提。将手性的片断组成家定的 都限新有片不华变备个立体中心，但是将这些立林 e 例子 将手性分到两个片断之中 变手性到非手性 o5m →， 6wX ，o 31 例子 来绘相 Q.Aldol? 将分子断为两片断 5
5 © 2016 YZJ@NJU IV. 非环系的立体化学处理 适合断裂的情况例举 1. 通过基于非对映选择性反应或者对映选择性反应的转化 断裂，可以达到降低立体化学复杂性和分子大小。 2. 通过立体控制的转化、分子内官能团转化、或清除手性 中心，有利于进一步的断裂转化。 3. 通过立体选择性转化、官能团迁移，将1,4-或1,n-立体 化学关系转化为1,2-立体化学关系，有利于下面的转化 分析。 4. 利用断裂方式，不改变各个立体中心，但是将这些立体 中心断裂到各片断中。 25 © 2016 YZJ@NJU 26 适合断裂的情况列举(continue) 5. 断裂分解获得的含有手性中心的片断可以从手性元 途径获得。 6. 将分子剪切处理成为具有C2对称性的前体。 7. 应用立体选择性转化处理后可减少活性官能团的数 目。 8. 利用键的连接，将前手性的链片断组成构象固定的 环系。 © 2016 YZJ@NJU 27 例子 变手性到非手性 分成两段 © 2016 YZJ@NJU 28 例子 将手性分到两个片断之中 将手性分成两片 将1,4官能团转 化为1,2官能团 © 2016 YZJ@NJU 29 例子 将分子裂成两片 手性原料 © 2016 YZJ@NJU 将分子断为两片断 30 例子 立体选择性转化 减少活性官能团数目 Q. Aldol？