窗 合成设计的工作流程 现代有机合成I(B3) 姚祝军 amab 共腰科 士反合成分析 山化学反应 ,键裂转化Transform、逆合成子(Retron时 Corey &Cheng.The Logic of Chemical Synthesis19 Carbo Diels-Alder Transform 练习 d5-df-gf 0 CCK 0 6cp
1 姚祝军 南京大学化学化工学院 Email: yaoz@nju.edu.cn 2016年5月 现代有机合成 II (B3) 南京大学化学化工学院 2015级研究生课程 © 2016 YZJ@NJU 2 合成设计的工作流程 目标分子 TM 原料二 SM2 原料一 SM1 原料三 SM3 选择和优化 工作特色的展示 其他原料 SMx . 反合成 化学转化 TM: Target molecule SM: Starting material © 2016 YZJ@NJU 3 反合成分析 Retrosynthetic analysis is a problem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis. The transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure. Corey & Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, 1989. © 2016 YZJ@NJU 1. 化学反应 化学反应类型(机理)及反应前后的基本骨架变 化特点是反合成分析的操作依据。 Diels-Alder Reaction Mannich Reaction Aldol condensation Michael addition etc. 键裂转化(Transforms)、逆合成子(Retrons) © 2016 YZJ@NJU 5 Carbo Diels-Alder Transform Stereoselectivity © 2016 YZJ@NJU 6 练习 N MeO2C O Ph N CO2Me O Ph H H S S I I HS HS MeO2C CO2Me N N
Common transforms(1) 又+w m+ C 。流n o.o 2.目标结构中的官能团特点 来宫能细保作 。官能团转接(FGD 。官能团移位(GT ,重排(Rearrangement) ,常用手段白话与 : 官能团转化G 官能团迁移G四 Functional Grou Transposition (FGT) 5s5雪a→0 r以是r→ 2
2 © 2016 YZJ@NJU 7 Common transforms (1) © 2016 YZJ@NJU 8 Common transforms (2) © 2016 YZJ@NJU 9 2. 目标结构中的官能团特点 小幅度变动目标分子结构，配合反合成分析， 达到简化目标分子合成的目的。 前提：有此需要 常用手段包括： 分子骨架：连接与重排 官能团：相互转化 立体化学：翻转或转移 © 2016 YZJ@NJU 10 官能团操作 官能团转换（FGI) 官能团移位（FGT) 重排（Rearrangement) 官能团添加（FGA) 官能团消除（FGR) © 2016 YZJ@NJU 11 官能团转化 (FGI) Functional Group Interchange (FGI) © 2016 YZJ@NJU 12 官能团迁移 (FGT) Functional Group Transposition (FGT)
结构重排(Rearrangement时 官能团添加GA Functional Group Addition (FGA) C→& ○" 安 c6o→69 =0 PGA:examples PGA:eampies y些-6 大s力-0-6 0力 高能团移除pe FGR(cont.) 0"0 人 中 C 3
3 © 2016 YZJ@NJU 13 结构重排 (Rearrangement) © 2016 YZJ@NJU 14 官能团添加 (FGA) Functional Group Addition (FGA) © 2016 YZJ@NJU 15 FGA: examples © 2016 YZJ@NJU 16 FGA: examples © 2016 YZJ@NJU 17 官能团移除 Functional Group Removal (FGR) © 2016 YZJ@NJU 18 FGR (cont.) TGT Retron Transform Precursor(s) H Et Me OH OH Allylic Oxidation by SeO2 H Et Me Me R OH O H H C OH O H Sharpless Epoxidation with (R,R)-(+)-DET R OH H H R' R H CO2Me C R H CO2Me cis-Addition of R'2CuMet to C///C R CO2Me OH Me OH HO OH Me cis-Hydroxylation of C=C N OH n-BuOH N OH OH Barton Functionaliztion OH n-Bu
FGR Retrosynthetic Protocols 。1,2-官能团与烯烃 avage based on transformations 。基于结构因素的反合成分析 Structure-based considerations 。立体化学战略 G-al0ge20010.5393-5396 心 牛ot基于化学反应的键裂转化 Bond disconnection based on reasonable ·工作内容： chemical transformations :选取可最大限度 、雪键分析3引导整个反合成分析过程。 表利用Diels-Alder环加成的转化 ago的反合流 ds0→〔1 求人之人 于拉23爱健官的团 益器· 双在货深如 香的器机位男 Corey.E L:et al Am.Chem.Soc.1972.94.2549
4 © 2016 YZJ@NJU FGR 1,2-官能团与烯烃 19 Liu, G.-S.; Yao, Z.-J.; et al. Org. Lett. 2008, 10, 5393-5396. © 2016 YZJ@NJU 20 Retrosynthetic Protocols 键裂转化 Bond cleavage based on transformations 基于结构因素的反合成分析 Structure-based considerations 立体化学战略 Stereochemistry considerations 基于官能团的战略 Functionality Strategy 21 Protocol A: 基于化学反应的键裂转化 Bond disconnection based on reasonable chemical transformations © 2016 YZJ@NJU 22 断键分析(Bond disconnection) 反合成分析 最高原则：化繁为简； 工作要点：逐步推进； 最终目标：高效合成途径。 工作内容： 文献检索、分析考察、筛选； 选取可最大限度简化分子复杂性的最优方法； 逻辑分析、互相比较，确定最佳(步骤)先后次序。 实现手段： 断键分析引导整个反合成分析过程。 © 2016 YZJ@NJU 23 利用Diels-Alder环加成的转化 1. 2,3-键的双烯部分，5,6-键的 亲双烯部分是否存在(潜在的) 对称性？ 2. 双烯、亲双烯的电子因素是否 匹配(前线分子轨道理论) ？( 有利或不利) 3. 双烯和亲双烯存在非对称因素 时，相应的取代基就非常重要 (区域选择性)； 4. 双烯和亲双烯的取代基空间因素 、立体化学因素(有利和不利)，如 1,4、1,6、4,5、5,6； 5. 环系因素(有利和不利)，如连接、 并环、桥环； 6. 不利的不饱和因素，如3,4位芳香 性、含有杂原子Si、P。 易于建立2,3-双键官能团 © 2016 YZJ@NJU 24 Fumagillol的反合成 (1) Corey, E. J.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 2549
Fumagillo的反合成(2) bogaminef的反合成 求人人→ 含从=人 放 cg.aEke:dL以0年.Om1g50,16 Intramolecular DA Unusal-ycaddition V? 人 ,Ang Li etam0emc2012.134.920-23 situ generated precursor n geerated diene TAw ↓ mon 长caaa光C“R am2tLa0mc2010,12169-16746 5
5 © 2016 YZJ@NJU 25 Fumagillol的反合成 (2) Fumagillin is a complex biomolecule and used as an antimicrobial agent. It was isolated in 1949 from the microbial organism Aspergillus fumigatus. (F. R. Hanson, T. E. Elbe, J. Bacteriol. 1949, 58, 527.) Fumagillin has been used in the treatment of microsporidiosis. Fumagillin can block blood vessel formation by binding to an enzyme called methionine aminopeptidase 2. And for this reason, the compound, together with semisynthetic derivatives, are investigated as a angiogenesis inhibitor in the treatment of cancer. © 2016 YZJ@NJU 26 Ibogamine的反合成 Kuehne, Martin E.; Reider, Paul J. J. Org. Chem. 1985, 50, 1464. © 2016 YZJ@NJU Intramolecular DA Ang Li, et al. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 920−923 27 © 2016 YZJ@NJU Unusual [4+2]-cycloaddition 28 Key step: intramolecular [4+2] cycloaddition reaction, involving an o-quinone and an olefin. Nicolaou, K. C.; Tang, Y.; Wang, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3449–3453. © 2016 YZJ@NJU In situ generated precursor 29 K. C. Nicolaou* David L. F. Gray, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 607-612; K. C. Nicolaou,* David L. F. Gray, et al. J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 613-627. © 2016 YZJ@NJU In situ generated diene 30 Yang, Z.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 16745–16746