从反应到合成逻辑 合成设计原则：or! 生源合成分析学说（剑桥学派）一B05 :代素价盘：留特的全合设 G ,应用：复杂结构的分子多样性问盟 感90城 反合成分析Retrosynthesis) 集合分的 ·膏生季香碳她县经物合成造品。是维获 o→c. 魔哥鑫的弹性余地。为简化优化路线 2.中间体原科 薯率同添到从商业造经获得政易于制 1.研究计划八步曲 表上选择科学问题 远择一个科学问透（开题） 。关于一个重要科学问题〔知识) 选择一个（一）可通过合成化学解决的科学滩盟 特别注重原 创性 目标的简化处理（反合咸分析） 、提出有别于他 。合理估计和充分认识研究所需的客观条件 的特色 试 ·需要的时间和努力 。现实条件、科精环镜和个人的科研兴 执行实验提作，分析相应的实验结果 6
6 © 2016 YZJ@NJU 从反应到合成逻辑 生源合成分析学说（剑桥学派）- BOS 代表人物：Robinson、Johnson 代表作品：甾体的全合成 反合成分析理论（哈佛学派）- TOS 代表人物：Corey、Stork 代表作品：1965年以后的多数合成 纵向合成分析（哈佛大学）- DOS 代表人物：Schreiber（2000年） 应用：复杂结构的分子多样性问题 31 © 2016 YZJ@NJU 合成设计原则：“To be simpler”！ 32 Hirama, M., et al. Science 2001, 294, 1904-1907. 还原论 © 2016 YZJ@NJU 反合成分析 (Retrosynthesis) Work backwards from the target compound to generate a set of intermediate which can be made from the available starting materials. 33 © 2016 YZJ@NJU 反合成分析的成果 34 1. 合成路线 • 产生一系列可能的目标物合成途径，最终获 得一条合适的优化路线； • 应预留一定的弹性余地，为简化/优化路线 提供可能性。 2. 中间体/原料 • 推导出一系列可以从商业途径获得或易于制 备的中间体和原料。 © 2016 YZJ@NJU 1. 研究计划八步曲 1. 选择一个科学问题(开题). 2. 选择一个(一些)可通过合成化学解决的科学难题. 3. 目标的简化处理 (反合成分析). 4. 产生一条或多条合成途径. 5. 评价和选择合成途径 (强调路线的特色). 6. 为每步转化选择合适的化学反应和试剂. 7. 设计实验, 并选择专一的反应条件. 8. 执行实验操作, 分析相应的实验结果. 35 © 2016 YZJ@NJU 1. 选择科学问题 关于一个重要科学问题(知识)； 特别要注重原创性 提出有别于他人的创意 合理估计和充分认识研究所需的客观条件 需要的时间和努力. 现实条件、科研环境和个人的科研兴趣. 36
上2.合成可解决的目标/例举 A的结构测定（最初的起点） 卡 规和新的感兴的化学结 器 问件联精贸实视合 结构获得定，可以积一定的化合物用以进行生物学潮试 一类化合物的化学性质、锁旺化学与生物学特性 研究目标的确定必须先于反合成分析及合成路线的确定， 到资分折所清的每种可能的路线科 3.了解目标的结构特点和化学性质 目标分子的结构特点/性质②) ·目标分子的对称性 oalofouroafecvamtrcoacntceatr Cende.etlAm.Chem Soc 1979.101.1057 目标分子中的敏感性质官能团 4.反合成分析(Retrosynthesis) 可以从不同角度切入合成设计问题 化学转化为座(Transform-based strategies 。体化学为其建Stereochemical strate ie ,官能团为基瑶unciogroup stratees] (FC,A.FGC ete) 7
7 © 2016 YZJ@NJU 2. 合成可解决的目标/例举 37 一旦结构获得确定, 可以积累一定的化合物量用以进行生物学测试. 测定目标的绝对构型：未被确定的立体化学可通过有机合成来确认. 发展的路线可以用于合成一系列的类似物用于生物学的各种研究: To inhibit the action of SRS-A (an antagonist development). 生物模拟合成 (遵循生物体代谢的物质流程) 可能带来路线的简化. SRS-A的结构测定（最初的起点）. The R group on the thiol was unknown, so the first synthesis was designed to facilitate the introduction of different R groups permitting a comparison with the endogenous product to confirm the structure. © 2016 YZJ@NJU 选择科学目标 (continued) 38 一类化合物的化学性质、物理化学与生物学特性. 通过合成改进现有的方法学，发展商品化供 应的路线. 发现和制造新的感兴趣的化学结构. 通过共同中间体获得一个类型的化合物 (divergent synthesis)，从而研究一类化合物 的作用机理 devise partial structures of the parent compound to define the mechanism of action. 研究目标的确定必须先于反合成分析及合成路线的确定。 研究目标必须通过反合成分析所涉及的每种可能的路线得 到其重要性的体现和关联，并获得实现。 © 2016 YZJ@NJU 3. 了解目标的结构特点和化学性质 39 目标分子的对称性 Kende, et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1057. © 2016 YZJ@NJU 目标分子的结构特点/性质 (2) 40 Information available in the literatures will provide very important insights required to effectively design a synthesis. Seven stereocenters but three (circled) of them are epimerizable, and the natural product possesses the most stable configuration. So, a synthesis without stereo-control of these 3 centers can be used (epimerize later). Control of four of the seven stereogenic centers is needed. O MeO O Me H Me H H Me O OMe Me H O Quassin Grieco, P.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7586. © 2016 YZJ@NJU 目标分子中的敏感性质官能团 41 a-Methylene lactone in a trans-fused 5-membered ring is extraordinary reactive to nucleophiles (Michael addition). It will not stand up to many synthetic steps/reagents. The reactive group(s) should be introduced at the final step(s). © 2016 YZJ@NJU 4. 反合成分析 (Retrosynthesis) 可以从不同角度切入合成设计问题 化学转化为基础 (Transform-based strategies) 化学结构为基础 (Structure-based strategies) 几何图形为基础 (Topological strategies) 立体化学为基础 (Stereochemical strategies) 官能团为基础 (Functional group strategies) (FGI, FGA, FGC etc.) 42