2.抗代谢药 干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期）》 肿瘤细胞合成中所需原料：purine,pyrimidine,folate 抑制肿瘤细胞合成代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 设计原理： 将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体)，得到代谢拮抗物 代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死 亡，lethal synthesis 嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程） 在空气和水溶液中稳定，在Na,SO3,强碱溶液中不稳定， 双键加成，酰胺水解 氟尿嘧啶Fluorouracil 5位H用电子等排体F代替 尿嘧啶 代谢活性成分FUdRP是Thymidylate synthetase抑制剂 治疗实体癌效果好，副作用严重
2. 抗代谢药 干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期） 肿瘤细胞合成中所需原料：purine, pyrimidine, folate 抑制肿瘤细胞合成代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 设计原理： 将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物 代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死 亡，lethal synthesis 嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程） NH N H O O F NH N H O O 尿嘧啶 氟尿嘧啶Fluorouracil 5位H用电子等排体F代替 代谢活性成分FUdRP是Thymidylate synthetase抑制剂 治疗实体癌效果好，副作用严重 在空气和水溶液中稳定，在Na2SO3, 强碱溶液中不稳定， 双键加成，酰胺水解
HO HO OH Tegafur,,5-FU前药 Cytarabine阿糖胞苷 Capecitabine,代谢成5-FU 治疗AML 正常代谢产物是核糖苷 阿糖—核糖的差向异构体 t2短，胞嘧啶脱氨酶作用 下代谢为无活性的尿嘧啶 Gemcitabine,.与顺铂连用治疗转移 阿糖胞苷 性NSCLC、胰腺癌、膀胱癌 耐受性良好，代谢成有生物活性的 二磷酸、三磷酸核苷形式，抑制 DNA合成，诱导细胞调亡。 OH
N N O NH2 O HO OH HO Cytarabine阿糖胞苷 治疗AML 正常代谢产物是核糖苷 阿糖—核糖的差向异构体 t1/2短，胞嘧啶脱氨酶作用 下代谢为无活性的尿嘧啶 阿糖胞苷 N O F F N O OH OH NH2 N O OH O N HO H3C F NH O O H3C N N H O O O F Tegafur, 5-FU前药 Capecitabine, 代谢成5-FU Gemcitabine, 与顺铂连用治疗转移 性NSCLC、胰腺癌、膀胱癌 耐受性良好，代谢成有生物活性的 二磷酸、三磷酸核苷形式，抑制 DNA合成，诱导细胞凋亡
嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分，设计嘌呤类代谢物的衍生物为拮抗物 5-phosphoribosyl transferase OH HO HO OH OH Mercaptopurine:疏嘌呤 MPRP 6-MP是代谢物次黄嘌 昤的生物电子等排体 OH→SH OH NH OH
嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分，设计嘌呤类代谢物的衍生物为拮抗物 N H N N N H S 5-phosphoribosyl transferase N N N N SH O OH HO P O O OH HO N N N N OH O HO OH HO O P O HO N N N N NH2 O HO OH HO O P O HO Mercaptopurine巯嘌呤 6-MP是代谢物次黄嘌 呤的生物电子等排体 OH→SH MPRP O OH HO O HO P O HO O O P O OH OH P O HO phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase O OH HO O HO P O HO NH2
H>N 巯鸟嘌呤tioguanine 代谢成9-(1'-ribosyl-5’-phosphate], 进一步生成三磷酸盐，伪核苷酸掺入 到DNA NH2 HO OH HO Fludarabine Cladribine 治疗CLL 骨髓抑制、神经毒性 骨髓和免疫抑制
N HN N N H S H2N 巯鸟嘌呤tioguanine 代谢成9-(1’-ribosyl-5’-phosphate)]， 进一步生成三磷酸盐，伪核苷酸掺入 到DNA N N N N NH2 O HO OH HO F N N O N N NH2 Cl HO HO Fludarabine 治疗CLL 骨髓和免疫抑制 Cladribine 骨髓抑制、神经毒性
Dihydrofolate reductase inhibitors(叶酸拮抗剂 叶酸减少，白细胞减少，设计叶酸拮抗剂治疗白血病 Folic acid HO HO dihydrofolic acid DHFR H2N Thymine synthesis DNA synthesis CH3 MTX水溶解度差，酸碱两性，酰胺键易 在酸性溶液中水解失活 Methotrexate 甲氨蝶呤 对DHFR亲和力104X
Dihydrofolate reductase inhibitors (叶酸拮抗剂) 叶酸减少，白细胞减少，设计叶酸拮抗剂治疗白血病 N N H N N NH O O O H2N NH O HO HO N N H N N H NH O O O H2N NH O HO HO DHFR N N H N H N H NH O O O H2N NH O HO HO Thymine synthesis / DNA synthesis N N N N NH N O O O NH2 H2N OH OH CH3 Folic acid dihydrofolic acid Methotrexate 甲氨蝶呤 对DHFR亲和力104X MTX水溶解度差，酸碱两性，酰胺键易 在酸性溶液中水解失活