先导化合物优化(Lead Optimization) 目标：改善药效、药代、物化性质、安全性 方法： 1.Dissection shearing 2.Association 3.Local manipulation 4.Isosterism 5.Topliss
先导化合物优化（Lead Optimization) 目标：改善药效、药代、物化性质、安全性 方法： 1. Dissection & shearing 2. Association 3. Local manipulation 4. Isosterism 5. Topliss
1.Dissection Shearing CH3 入 HO HO OH Levorphanol Morphine吗啡 CH2CH=C(CH3)2 CH3 CH3 HO CH3 CH3 COCH2CH3 0= OC2H5 Pentazocine Pethidine Methadone
O HO N H OH CH3 H H A B C D E D C A B HO N CH3 H H A B D CH3 HO N CH2CH=C(CH3)2 H CH3 C N CH3 O OC2H5 A D A N CH3 CH3 H3C COCH2CH3 Morphine Levorphanol Pentazocine Pethidine Methadone 1. Dissection & Shearing 吗啡
H3CO2C CH3 Cocaine Eucaine Procaine
O O N H3CO2C CH3 O O NH O O H2N N Cocaine Eucaine Procaine
2.Association 拼合原理Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药(Twin drugs)：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接， 缀合成新的分子
2. Association 拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药（Twin drugs ）：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接， 缀合成新的分子
双分子李药 NO2 C2H5OOC COOCH3 H3CNCH3 H Nitrendipine NO2 H H3CNCH3 C2H5OOC COO(CH2)400C COOC2H5 H3CNCH3 NO, BDHP
双分子孪药 BDHP Nitrendipine NO2 H N COO(CH2)4OOC H3C COOC2H5 CH3 H3C C2H5OOC N CH3 H NO2 NO2 N H COOCH3 CH3 C2H5OOC H3C