药物代谢在药物发现中的作用 ·发现新药或新的先导化合物 ·优化药物的药动学性质 ·Rational Drug Design ,解释药物的作用机理
• 发现新药或新的先导化合物 • 优化药物的药动学性质 • Rational Drug Design • 解释药物的作用机理 药物代谢在药物发现中的作用
1.发现新药或新的先导化合物 从代谢产物发现活性更强 /毒性降低的药物 NH2 通过代谢途径发现新的活 性物质 2.优化药物的药动学性质ADME ⅰ.调节药物的作用时间，研究代谢过程，代谢速率 R=H Flufenazine氟奋乃静，治疗精神分裂，作用时间1天 R=CO(CH2)58CH3庚酸酯/癸酸酯，作用时间2~4周 R ⅱ.调节药物的作用部位（转运、分布到特定的部位） 己烯雌酚（治疗前 C2H5 R-H 列腺癌，雌激素副 作用) RO OR P-ONa 己烯雌酚磷酸酯 C2H5 R= PC组织磷酸酯酶含量 OH 高，定向分布到癌组 织，降低副作用
1. 发现新药或新的先导化合物 S N N O O H2N H2N NH2 S O O H2N NH2 从代谢产物发现活性更强 /毒性降低的药物 通过代谢途径发现新的活 性物质 2. 优化药物的药动学性质ADME i. 调节药物的作用时间，研究代谢过程，代谢速率 ii. 调节药物的作用部位（转运、分布到特定的部位） 己烯雌酚（治疗前 列腺癌，雌激素副 作用） 己烯雌酚磷酸酯 PC组织磷酸酯酶含量 高，定向分布到癌组 织，降低副作用 N S N N F F F O R R=H Flufenazine 氟奋乃静，治疗精神分裂，作用时间1天 R=CO(CH2)5/8CH3 庚酸酯/癸酸酯，作用时间2~4周
ⅲ.提高药物生物利用度 提高在体内有效成分的利用 H NH CH3 NH2 OH Ampicillin,胃肠道离子形 Pivampicillin lenampicillin 式，F=20%~30% F=95%,体内抗菌作用2~4X,血药浓度高，t12长 iⅳ.增加药物稳定性 OH HO OF Prostaglandin E2前列腺素E2 缩酮类前药，稳定性增加， 可口服，体内代谢释放
iii. 提高药物生物利用度 提高在体内有效成分的利用 N S NH O O O O O O NH2 CH3 CH3 H3C CH3 CH3 H H N S NH O O O OH NH2 CH3 CH3 Ampicillin，胃肠道离子形 式，F=20%~30% N S NH O O O O O O O NH2 CH3 CH3 H3C H H Pivampicillin lenampicillin F=95%, 体内抗菌作用2~4X，血药浓度高，t1/2长 iv. 增加药物稳定性 O O HO OH OH CH3 O O HO OH OH CH3 O Prostaglandin E2 前列腺素E2 缩酮类前药，稳定性增加， 可口服，体内代谢释放
3.合理设计新药(Rational Drug design,Lead Optimization) Lead有作用弱，药代性质不合理，毒副作用等缺点 通过结构修饰，改善药物的各种性质 结构修饰方法之一：利用药物代谢原理 软药：有活性，起作用后经人为设计的可预料代谢途径→无毒无药理活性的代谢物 硬药：有活性，体内很难代谢和排出体外（有限，酶功能强大）
3. 合理设计新药（Rational Drug design, Lead Optimization） Lead有作用弱，药代性质不合理，毒副作用等缺点 通过结构修饰，改善药物的各种性质 结构修饰方法之一：利用药物代谢原理 软药：有活性，起作用后经人为设计的可预料代谢途径→无毒无药理活性的代谢物 硬药：有活性，体内很难代谢和排出体外（有限，酶功能强大）
前药prodrug ·Abet,A.(1958)提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的 任何化合物 ·Harper1959年提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形 成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。 前药(prodrug)泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用， 释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 -载体连接前药(carrier--linked prodrug) -生物前体(bioprecursor) ·前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运 基团)经共价键连接，生成的新化学实体。 几个概念：前药orodrug(狭义：代谢酶水解)；生物前体药物（代谢酶氧化还原等 反应)： 药物制剂（物理变化）；类似物（改善活性）
前药prodrug • Albert, A. (1958) 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的 任何化合物 • Harper 1959年提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形 成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。 • 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用， 释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 – 载体连接前药（carrier-linked prodrug） – 生物前体（bioprecursor） • 前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运 基团）经共价键连接，生成的新化学实体。 几个概念：前药prodrug（狭义：代谢酶水解）；生物前体药物（代谢酶氧化还原等 反应）； 药物制剂（物理变化）；类似物（改善活性）