3 在4,5位上拼 合四氢噁唑 环，得生物 前体药物 R1 R2 R2 R3 R4 Names CH H CI H 噁唑仑 R Names Oxazolam H F Br H 卤噁唑仑 C,Hs 依替唑仑Etizolam Haloxazolam H CI CI H 氯噁唑仑 Br 溴替唑仑Brotizolam Cloxazolam CH CI CI H 美沙唑仑 Mexazolam 以噻吩代替苯环，保留安定作用 CI CH,CH,OH 氟他唑仑 Flutazolam
R1 R2 R3 R4 Names CH3 H Cl H 噁唑仑 Oxazolam H F Br H 卤噁唑仑 Haloxazolam H Cl Cl H 氯噁唑仑 Cloxazolam CH3 Cl Cl H 美沙唑仑 Mexazolam H F Cl CH2CH2OH 氟他唑仑 Flutazolam O R1 N O N R4 R3 R2 在4, 5位上拼 合四氢噁唑 环，得生物 前体药物 N N Cl H3 C S R N N R Names C2H5 依替唑仑Etizolam Br 溴替唑仑Brotizolam 以噻吩代替苯环，保留安定作用
苯二氮卓类药物的结构类型
苯二氮卓类药物的结构类型 C A B CH3 N N Cl N F N N Cl N R2 R1 N 9 8 7 6 5 4 3 2 1 N N 1' 2' 3' 4' 5' 6' R2 N R N 3 R4 O O R1 N R N 4 R1 X R2 R3 S R H3C N N Cl N N
苯二氮卓类药物的构效关系 A环 7位引入吸电子取 代基，活性增 强， 3位取代手性中心与B NO2 CF3> 环构象，取代基为平 Br Cl 在6、8或9位引入 伏键的对映体活性强 这些取代基则 活性降低； 苯环被其他芳杂环 B环 如噻吩、吡啶 *是活性必需结构 等取代，仍有 1位N上可以引入甲基、二 较好活性，其 乙胺乙基、环丙甲基等 他芳杂环活性 基团 下降 火2位羰基氧以硫取代，或变 为甲胺基，活性下降 C环 *3位引入羟基使毒性下降 女是活性必需结构 *4,5位双键饱和，活性下降 *2'位引入吸电子基，活性增强 *5位苯环专属性很高，代以 CI>F>Br>NO2>CF3>H 其他基团则活性降低 *其他取代基无论引入到2’、3或4？ *1,2位或4,5位拼合杂环可 位，均使活性降低 提高活性
苯二氮卓类药物的构效关系 ① N N O A B C 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1' 2' 3' 4' 5' 6' A环 7位引入吸电子取 代基，活性增 强， NO2﹥CF3﹥ Br﹥Cl 在6、8或9位引入 这些取代基则 活性降低； 苯环被其他芳杂环 如噻吩、吡啶 等取代，仍有 较好活性，其 他芳杂环活性 下降 B环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 1位N上可以引入甲基、二 乙胺乙基、环丙甲基等 基团 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或变 为甲胺基，活性下降 ＊ 3位引入羟基使毒性下降 ＊ 4, 5位双键饱和，活性下降 ＊ 5位苯环专属性很高，代以 其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可 提高活性 C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’ 位，均使活性降低 3位取代手性中心与B 环构象，取代基为平 伏键的对映体活性强
苯二氮卓类药物的代表药物 CH3 N*.CH3SO4 NHCH3 (CH3)2SO4 Fe,HCI CH3C6H5 C2H5OH CH3 CH3 N-COCH2CI CICH2COCI C (CH26N4HCI C6H12 CH3OH Diazepam的合成路线
苯二氮卓类药物的代表药物 + N N CH3 O Cl CH3OH C (CH2)6N4 HCl l N C O CH3 COCH2Cl C6H12 ClCH2COCl Cl NHCH3 C O C2H5OH Fe, HCl CH3SO4 - O N Cl CH3 CH3C6H5 (CH3)2SO4 O N Cl N N N N Diazepam的合成路线
理化通性 苯二氮卓类药物的体内代谢 CH3 NH HO-C CH3 0 空气中稳定，酸、碱中受热水解 例：地西泮Diazepam,口服后，胃 CH3 液中4,5位水解开环；肠道内又闭环 成原药。 CH3 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥 沙西泮仍有活性 氟马西尼Flumazenil 单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂 用于苯二氨卓类过量或中毒，及麻醉解除
苯二氮卓类药物的体内代谢 例：地西泮 Diazepam， 口服后，胃 液中4，5位水解开环；肠道内又闭环 成原药。 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥 沙西泮仍有活性 N N CH3 Cl O H + H + OH - N NH CH3 Cl COOH C NH CH3 Cl O + H2NCH2COOH C N CH3 C O H2N Cl O 空气中稳定，酸、碱中受热水解 理化通性 N NH N H OH OH Cl OH N Cl N O CH3 O HO C O N N N O F CH3 O CH3 O 氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂， 用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除