抗肿瘤药物分类 1.直接作用在DNA的药物 烷化剂（肼、氨芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亚硝基脲） 铂配合物 DNA序列选择性药物 DNA拓扑异构酶抑制剂 2.抗代谢药物 3.抗微管蛋白 4.分子靶向药物
抗肿瘤药物分类 1. 直接作用在DNA的药物 烷化剂 （肼、氮芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亚硝基脲） 铂配合物 DNA序列选择性药物 DNA拓扑异构酶抑制剂 2. 抗代谢药物 3. 抗微管蛋白 4. 分子靶向药物
1.直接作用于DNA的药物 干扰DNA的合成加工→细胞调亡（非选择性，毒性） 1.1烷化剂：用化学性质活泼的化合物亲电中心与DNA亲核中心共价键结合 烷化剂以烷基取代集团中的氢原子，使DNA断裂或使复制时碱基配对错码，DNA结 构功能损坏→细胞死亡 l.l.1 Dacarbazine:治疗黑色素瘤 c CH 1 nm 3.4 nm A○>T ADENINE (A) A->r0.34nm (a) NINE (G Aodoe Wesey Longan nc Guanine
1. 直接作用于DNA的药物 干扰DNA的合成加工→细胞凋亡 （非选择性，毒性） 1.1 烷化剂: 用化学性质活泼的化合物亲电中心与DNA亲核中心共价键结合 烷化剂以烷基取代集团中的氢原子，使DNA断裂或使复制时碱基配对错码，DNA结 构功能损坏→细胞死亡 N N HN N O N NH2 H3C CH3 H2N N HN O NH2 N N + CH3 + CH3 + 1.1.1 Dacarbazine: 治疗黑色素瘤
Temozolomide(1990后) H.C NH2 H20 +HC NN DNA +C0 NH> CHa-DNA+N2 治疗恶性胶质瘤和黑素瘤，高E,可进入CNS,DNA大沟处G甲基化，稳定的小分子 CO2和N2推动反应 机理推测： DNA修饰中，Mismatch repair enzymes(MMRs)检测出O-MeG-T,不断切除错误的T, 置换为T,死循环→激活细胞周期中止(MMRs活性低的细胞系对Temozolomidei耐受) MMRs活性缺失时：细胞释放O-alkylgunine-DNA-alkyltransferase,定量清除O的药 物修饰→耐药性
Temozolomide（1990后） N N N N N O H3C O NH2 NH N N HN N H3C O NH2 + CO2 H2O N H3C + N NH2 HN N O NH2 + DNA CH3 -DNA + N2 治疗恶性胶质瘤和黑素瘤，高F, 可进入CNS，DNA大沟处G甲基化，稳定的小分子 CO2和N2推动反应 机理推测： DNA修饰中，Mismatch repair enzymes(MMRs)检测出O6 -MeG-T，不断切除错误的T, 置换为T,死循环→激活细胞周期中止 （MMRs活性低的细胞系对Temozolomide耐受） MMRs活性缺失时：细胞释放O6 -alkylgunine-DNA-alkyltransferase，定量清除O6的药 物修饰→耐药性
HO HgC CH3 01 HO OH Guanine ET-743,Yondelis,使双螺旋向大沟处弯曲 抑制细胞周期(nonp53-dependent apotosis)和TC-NER途径，形成失活的核酸酶 /ET-743/DNA复合物→无法修复的DNA单链断裂，细胞周期停滞于G2期+DNA合 成抑制； 抑制c-jun,c-fos等基因表达 选择性阻断人恶性肉瘤细胞MDRI(multidrug resistance gene,MDRI)的转录活性
N N HO O CH3 CH3 OH H H H CH3 O O O S NH HO O H3C O H3C O O H3C ET-743, Yondelis, 使双螺旋向大沟处弯曲 抑制细胞周期（non p53-dependent apotosis) 和TC-NER途径，形成失活的核酸酶 /ET-743/DNA复合物→无法修复的DNA单链断裂，细胞周期停滞于G2期+DNA合 成抑制； 抑制c-jun, c-fos等基因表达 选择性阻断人恶性肉瘤细胞MDR1(multidrug resistance gene, MDR1)的转录活性