3.1结构与吸收(Absorption) ·被动扩散：大多数药物，→ogP ·主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 ·易化扩散：葡萄糖、B2,methotrexate ·内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 ·模孔扩散：<100Da ·离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散 消化道的吸收： 口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环 胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸 肝肠循环（长效Vs蓄积中毒） 小肠：大多数药物 门静脉→肝脏→小肠→体循环 大肠和直肠 Digoxin(进入肝肠循环) 促进胆汁分泌，解毒
3.1 结构与吸收(Absorption) • 被动扩散：大多数药物，→logP • 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 • 易化扩散：葡萄糖、B12, methotrexate • 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 • 模孔扩散：<100Da • 离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散 消化道的吸收： 口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环 胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸 小肠：大多数药物 大肠和直肠 门静脉 肝脏 小肠 体循环 肝肠循环（长效 vs 蓄积中毒） O O O O O O HO HO HO HO CH3 CH3 CH3 O CH3 H H H OH CH3 O OH Digoxin (进入肝肠循环） NH N H O O O H3C O H3C O O CH3 H H H S 促进胆汁分泌，解毒 H3C O
口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5) 口服药物： ·MW<=500 ·clogP<=5 ·H donors<=5 ·H acceptors<=10 90%的药最多违背一项 Extension: 5.Rotable Bonds <=10 6.PSA<=140 Eg.PSA<=120(被动扩散)；PSA=60~70 for CNS(to cross BBB
口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5) 口服药物： • MW <= 500 • clogP <= 5 • H donors <= 5 • H acceptors <= 10 90%的药最多违背一项 Extension: 5. Rotable Bonds <= 10 6. PSA <= 140 Eg. PSA <= 120 (被动扩散）； PSA = 60~70 for CNS (to cross BBB
解离度的影响 Bronsted-.Lowy理论：产生H+酸，接受H+为碱 药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的 解离常数pKa和介质的pH决定 非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收 表2-8 Phenobarbital在各种pH值时的解离百分数 pH 非解离 解离 pH 非解离 解离 2.0 100.0 0.00 8.0 20.07 79.93 4.0 99.96 0.04￥ 10.0 025 99.75 6.0 96.17 3.83 12.0 0.00 100.0 7.0 71.53 28.47 3 苯巴 @生理pH 巴比 苯巴比 司可巴 异戊巴 戊巴 海索 妥酸 妥酸 比妥 比妥 比妥 比妥 比妥 pKa 4.12 3.75 7.40 77 1.9 8.0 8.4 未解离 0.052 0.022 50 66.61 75.97 79.92 90.0 00 显效 30~45 10 10 时间( 3060 1015 分) 15
解离度的影响 Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱 药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH 7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的 解离常数pKa和介质的pH决定 非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收 NH N H O O O H3C @生理pH
弱酸性药物在胃液(pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin(pKa=3.5)在胃中 99%呈分子型 弱碱性药物在肠道(pH=7~8)中解离度小，如quinine(pKa=8.4),在胃中几乎 100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好 完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入 季铵可降低中枢副作用 一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性 根据pKa和解离度，合理设计药物
弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin (pKa=3.5)在胃中 99%呈分子型 弱碱性药物在肠道（pH=7~8）中解离度小，如quinine (pKa=8.4)，在胃中几乎 100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好 完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入 季铵可降低中枢副作用 一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性 根据pKa和解离度，合理设计药物