河北医科大学：《天然药物化学》课程教学资源（文献资料）天然药物化学史话——天然产物研究与诺贝尔奖.pdf

天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 1 - 天然药物化学史话：天然产物研究与诺贝尔奖付炎，王于方，李力更* ，张嫚丽，史清文* 河北医科大学药学院天然药物化学教研室，河北石家庄 050017 摘要：天然产物化学仍是相当活跃的研究领域，天然产物化学研究者在诺贝尔化学奖获得者中始终占有相当比例本文简要介绍在天然产物研究领域做出重要贡献而荣获诺贝尔奖的科学家，以介绍诺贝尔化学奖获得者为主，以纪念他们的伟大功绩并借此激励有志于此领域科学研究的年轻工作者。此文为作者所编写的《天然药物化学史话系列》之一。关键词：天然产物化学；天然药物化学；药物开发；诺贝尔奖；回顾中图分类号：文献标识码：文章编号： DOI： Historical story on natural medicinal chemistry：Nature products research and the Nobel Prize FU Yan, WANG Yu-fang, LI Li-geng* , ZHANG Man-li, SHI Qing-wen* College of Pharmaceutical Sciences, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China Abstract: This article briefly introduces Nobel Prize winners who made significant contributions to researches in natural products, mainly Nobel Prize winners in Chemistry, in order to celebrate their great achievements and to inspire young researchers. This article is one of the series of historical stories on natural product chemistry written by the authors. Key words: natural product chemistry；natural medicine chemistry；drug development；Nobel Prize；review 引人注目的 2016 年度诺贝尔奖又公布了获奖名单，法国的 Jean-Pierre Sauvage、James Fraser Stoddart、荷兰的 Bernard Lucas Feringa 等三位科学家因为在分子机器的设计和合成领域取得的成就而荣获本年度诺贝尔化学奖，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因在发现细胞自噬机制领域取得的成就获得诺贝尔生理学或医学奖，在此表示衷心祝贺。诺贝尔奖（Nobel Prize，官方网站：http://www.nobelprize.org）是世界公认的在各专业领域中声誉最高的奖项，于1901年根据瑞典著名化学家阿尔弗雷德·贝恩哈德·诺贝尔（Alfred

天然物化学史话·天然产物化学研完与诺见尔笑 Bemhard Nobel,.1833-1896)的遗嘱将其部分遗产作为基金而创立，其中与天然产物研究有关的奖项主要是诺贝尔化学奖(Nobel Prize in Chemistry),以及个别诺贝尔生理与医学奖 (Nobel Prize in Physiology or Medicine)。就诺贝尔化学奖来说，自1901年诺贝尔奖设立至 2015年，诺贝尔化学奖历经115载，除1916、1917、1919、1924、1933、1940至1942这八年没有颁发奖项以外，每年1次，总共进行了107次颁奖，共有172人（包括2015年）荣获诺贝尔化学奖。早在1902年，德国化学家Hermann Emil Fischer就因其在天然产物糖类研究的成就而获此殊荣。天然产物化学研究者在化学奖获得者中始终占有相当比例，其中以与天然产物研究有着密切关系的有机化学作为研究领域的科学家有54位，真接恋天然产物化学方面做出过杰出贡献的化学家超过20位，仅在近十年中就有9人获私至今天然产物化学仍是相当活跃的研究领域，这还不包括如生物化学、天然有机化学以及生理与医学等与有机化学相关的拓展领域。 1806年23岁的德国药剂师Sertumer从整粟中首次分离角体吗啡(morphine),意味若现代天然药物化学开始形成，1828年德国化学家Friedrich W8hler(18O0-一1882)成功实现尿素(ur©a)的人工合成则标志着有机化学学科的诞生，正是人类对天然产物的研究促成了有机化学学科的建立。从那以后，人们对天然物的研究从单体化合物性质到某一类具有相似骨架结构的化合物，从结构鉴定到全合成研究，在不断深入的研究中创建了许多重要的化学理论，就是这样一步步推动着整个有机化学学科发展至今，而历届诺贝尔奖获得者的相关成就，正是这条发展道路常分意义重大的里程碑。本文以诺贝尔化学奖获符者为主，简要介绍在天然产物研究领域做出重要贡献的获奖科学家，重温他们的伟大功绩，共同回顾天然产物化学百余年发展历程，并借此启迪激励有志于科学研究的年轻工作者。 1第一届至上世纪三十年代图1 Hermann Emil Fischer教授 Fig.1 Prof.Hermann Emil Fischer 第一届诺贝尔化学奖颁发于1901年，荷兰化学家Jacobus Hendricus van't Hoff (1852-1911)因在化学动力学以及电解质理论研究的杰出贡献获此殊荣。其后，在1902年， -2

天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 2 - Bernhard Nobel，1833-1896）的遗嘱将其部分遗产作为基金而创立，其中与天然产物研究有关的奖项主要是诺贝尔化学奖（Nobel Prize in Chemistry），以及个别诺贝尔生理与医学奖（Nobel Prize in Physiology or Medicine）。就诺贝尔化学奖来说，自 1901 年诺贝尔奖设立至 2015 年，诺贝尔化学奖历经 115 载，除 1916、1917、1919、1924、1933、1940 至 1942 这八年没有颁发奖项以外，每年 1 次，总共进行了 107 次颁奖，共有 172 人（包括 2015 年）荣获诺贝尔化学奖。早在 1902 年，德国化学家 Hermann Emil Fischer 就因其在天然产物糖类研究的成就而获此殊荣。天然产物化学研究者在化学奖获得者中始终占有相当比例，其中以与天然产物研究有着密切关系的有机化学作为研究领域的科学家有 54 位，直接在天然产物化学方面做出过杰出贡献的化学家超过 20 位，仅在近十年中就有 9 人获奖。至今天然产物化学仍是相当活跃的研究领域，这还不包括如生物化学、天然有机化学以及生理与医学等与有机化学相关的拓展领域。 1806 年 23 岁的德国药剂师 Sertürner 从罂粟中首次分离出单体吗啡（morphine），意味着现代天然药物化学开始形成，1828 年德国化学家 Friedrich Wǒhler（1800—1882）成功实现尿素（urea）的人工合成则标志着有机化学学科的诞生，正是人类对天然产物的研究促成了有机化学学科的建立。从那以后，人们对天然产物的研究从单体化合物性质到某一类具有相似骨架结构的化合物，从结构鉴定到全合成研究，在不断深入的研究中创建了许多重要的化学理论，就是这样一步步推动着整个有机化学学科发展至今，而历届诺贝尔奖获得者的相关成就，正是这条发展道路上一部分意义重大的里程碑。本文以诺贝尔化学奖获得者为主，简要介绍在天然产物研究领域做出重要贡献的获奖科学家，重温他们的伟大功绩，共同回顾天然产物化学百余年发展历程，并借此启迪激励有志于科学研究的年轻工作者。 1 第一届至上世纪三十年代图1 Hermann Emil Fischer教授 Fig. 1 Prof. Hermann Emil Fischer 第一届诺贝尔化学奖颁发于 1901 年，荷兰化学家 Jacobus Hendricus van’t Hoff （1852-1911）因在化学动力学以及电解质理论研究的杰出贡献获此殊荣。其后，在 1902 年

天物化学史话·天然产物化学研完与诺尔第二届诺贝尔化学奖须发给了德国化学家Hermann Emil Fischer(1852-1919,图1)，他获奖的主要原因是由于在天然产物糖类的结构、合成研究以及嘌吟合成等方面做出的杰出贡献 )。Fischer在对糖类的研究领域贡献颇丰，他发现了糖的异构现象(isomerism、差向异构化(epimerism),潜心研究出著名的Fischer投影式(Fischer's project)对糖的立体结构进行详细描述。Fischer还合成了葡萄糖(glucose)、果糖(fructose)等单糖，被誉为“糖化学之父”。此外，Fischer的成就还有：对嘌岭类化合物结构与合成的研究一命名了嘌呤类化合物并合成了包括巴比妥(barbital)在内的一系列骠吟衍生物与核苷：对蛋白质、醇等的研究成多肽并建立了多肽理论，提出酶化学中的“锁钥学说”：以及在化工生英和化修学教育上的贡献。还有人认为是Fischer开创了生物化学(biochemistry)学科物图2 Otte Wallach致授 1910年，德国化学家0 tto Wallach(18474931,图2)因在天然脂环族化合物领域的研究成就荣获诺贝尔化学奖。 Wala©h在研究从天然植物提取的挥发油过程中，发现其中主要成分是低分子量、不饱和的有机分子，这些分子写以前认识的低分子量有机烃类化合物的性质大不相同，最后他终于发现挥发油中主要含有的小分子有机化合物中都是由2个或2个以上异戊二烯 (isoprene)弟位构成的含氧聚合物，其分子中大多具有六元环碳原子骨架，结构中含有不饱和化学健)他将这类化合物命名为酷烯(terpenes).Waah教授曾运用最简单的化学试剂C、HBr等解析了许多天然精油中的CH16组分萜烯结构，并在1909年发表了达 6O0余页的学术著作《秸类与樟脑》(Terpene und Campher),他也被誉为脂环族有机化合物研究的奠基人。 Wallach首先提出了“异戊二烯规则(isoprene rule)”:天然萜类化合物都是异戊二烯的聚合体，或者说自然界存在的萜类化合物都是由异戊二烯头尾相连聚合并衍变的。这是判断某物质是否为萜类的一个重要原则，当然，随着研究逐渐深入，人们意识到将萜类化合物碳骨架划分为若干个异戊二烯结构的方法，只能作为对萜类的结构和化学分类的一种认识方法，并不能代表萜类的生源途径。 3

天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 3 - 第二届诺贝尔化学奖颁发给了德国化学家 Hermann Emil Fischer（1852-1919，图 1），他获奖的主要原因是由于在天然产物糖类的结构、合成研究以及嘌呤合成等方面做出的杰出贡献 [1] 。Fischer 在对糖类的研究领域贡献颇丰，他发现了糖的异构现象（isomerism）、差向异构化（epimerism），潜心研究出著名的 Fischer 投影式（Fischer’s project）对糖的立体结构进行详细描述。Fischer 还合成了葡萄糖（glucose）、果糖（fructose）等单糖，被誉为“糖化学之父”。此外，Fischer 的成就还有：对嘌呤类化合物结构与合成的研究——命名了嘌呤类化合物并合成了包括巴比妥（barbital）在内的一系列嘌呤衍生物与核苷；对蛋白质、酶等的研究 ——合成多肽并建立了多肽理论，提出酶化学中的“锁钥学说”；以及在化工生产和化学教育上的贡献。还有人认为是 Fischer 开创了生物化学（biochemistry）学科。图2 Otto Wallach教授 Fig. 2 Prof. Otto Wallach 1910 年，德国化学家 Otto Wallach（1847-1931，图 2）因在天然脂环族化合物领域的研究成就荣获诺贝尔化学奖。 Wallach 在研究从天然植物中提取的挥发油过程中，发现其中主要成分是低分子量、不饱和的有机分子，这些分子与以前认识的低分子量有机烃类化合物的性质大不相同，最后他终于发现挥发油中主要含有的小分子有机化合物中都是由 2 个或 2 个以上异戊二烯（isoprene）单位构成的含氧聚合物，其分子中大多具有六元环碳原子骨架，结构中含有不饱和化学键，他将这类化合物命名为萜烯（terpenes）。Wallach 教授曾运用最简单的化学试剂如 HCl、HBr 等解析了许多天然精油中的 C10H16 组分萜烯结构，并在 1909 年发表了达 600 余页的学术著作《萜类与樟脑》（Terpene und Campher），他也被誉为脂环族有机化合物研究的奠基人。 Wallach 首先提出了“异戊二烯规则（isoprene rule）”：天然萜类化合物都是异戊二烯的聚合体，或者说自然界存在的萜类化合物都是由异戊二烯头尾相连聚合并衍变的。这是判断某物质是否为萜类的一个重要原则，当然，随着研究逐渐深入，人们意识到将萜类化合物碳骨架划分为若干个异戊二烯结构的方法，只能作为对萜类的结构和化学分类的一种认识方法，并不能代表萜类的生源途径

天然物化学史话·天然产物化学研完与诺见尔笑图3 Richard Martin Willstatter教授（左）与Heinrich Otto Wieland教授（右） Fig.3 Prof Richard Martin Willstatter (left)and Prof Heinrich Otto Wieland(right) 1915年，德国化学家Richard Martin Willstatter(1872-1942,图3)因对植物中素特别是叶绿素((的研究成就荣获诺贝尔化学奖。1927年，德国化学家eicO Wieland(1877-1957,图3)因研究从动物肝脏中提取的甾体化合物胆酸(chalic acid)及其相关化合物结构所取得的成就荣获诺贝尔化学奖，我国域名有机化学家年谳(1910-1997) 于上世纪30年代曾经在Wieland教授指导下从事胆酸和甾醇的合成研究图4 Adolf Otto Reinhold Winda教授（左）与Hans Fischer教授（右） Fig.4 Prof Adolf Otto Reinhold Windaus (left)and Prof Hans Fischer(right) 1928年，德国化学家Adolf6 Reinhold Windaus(1876-1959,图4)因为研完甾体化合物中笛醇类((steroIs)与维餐经素(vitamins)的结构以及它们之间的关系时取得的成就而荣获诺贝尔化学奖。Wdas通过对胆固醇的研究，最终确定出其结构，在1903年发表了研究论文《Ct6》间，后来又发现其它一些胆固醇的类似物，最终为笛体化学的建立莫定了基us在进一步对胆固醇的研究中，发现了另一个体化合物麦角甾酵 (《cg08),研究发现麦角省醇经过光照会转化为维生素D,(vitmin D,)。由于这一系列特殊贡献，Windaus教授被认为是甾体化学(Chemistry of steroids)的开创者之一。 1930年，德国化学家Hans Fischer(1881-l945,图4)因致力于血红素(haemin)和叶绿素(chlorophyll)的性质、结构，特别是血红素合成方面的研究并取得了特殊成就而荣获诺贝尔化学奖。Hans Fischer教授继l915年诺贝尔化学奖获得者Richard Martin Willstatter 教授之后，进一步对叶绿素进行结构研究。Hans Fischer发现不仅是叶绿素，血红素分子中也含有卟琳结构单元，卟啉如果与金属镁离子络合即呈绿色，与金属铁离子络合即呈红色经过研究他最终确定了这两种结构非常复杂且具有重要生理活性的复杂天然产物。Has -4

天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 4 - 图3 Richard Martin Willstätter教授（左）与Heinrich Otto Wieland教授（右） Fig. 3 Prof. Richard Martin Willstätter (left) and Prof. Heinrich Otto Wieland (right) 1915 年，德国化学家 Richard Martin Willstätter（1872-1942，图 3）因对植物中色素特别是叶绿素（chlorophyll）的研究成就荣获诺贝尔化学奖。1927 年，德国化学家 Heinrich Otto Wieland（1877-1957，图 3）因研究从动物肝脏中提取的甾体化合物胆酸（cholic acid）及其相关化合物结构所取得的成就荣获诺贝尔化学奖，我国域名有机化学家汪猷（1910-1997）于上世纪 30 年代曾经在 Wieland 教授指导下从事胆酸和甾醇的合成研究。图 4 Adolf Otto Reinhold Windaus 教授（左）与 Hans Fischer 教授（右） Fig. 4 Prof. Adolf Otto Reinhold Windaus (left) and Prof. Hans Fischer (right) 1928 年，德国化学家 Adolf Otto Reinhold Windaus（1876-1959，图 4）因为研究甾体化合物中甾醇类（sterols）与维生素（vitamins）的结构以及它们之间的关系时取得的成就而荣获诺贝尔化学奖。Windaus 通过对胆固醇的研究，最终确定出其结构，在 1903 年发表了研究论文《Cholesterol》[2]，后来又发现其它一些胆固醇的类似物，最终为甾体化学的建立奠定了基础。Windaus 在进一步对胆固醇的研究中，发现了另一个甾体化合物麦角甾醇（ergosterol），研究发现麦角甾醇经过光照会转化为维生素 D2（vitamin D2）。由于这一系列特殊贡献，Windaus 教授被认为是甾体化学（Chemistry of steroids）的开创者之一。 1930 年，德国化学家 Hans Fischer（1881-1945，图 4）因致力于血红素（haemin）和叶绿素（chlorophyll）的性质、结构，特别是血红素合成方面的研究并取得了特殊成就而荣获诺贝尔化学奖。 Hans Fischer 教授继 1915 年诺贝尔化学奖获得者 Richard Martin Willstätter 教授之后，进一步对叶绿素进行结构研究。Hans Fischer 发现不仅是叶绿素，血红素分子中也含有卟啉结构单元，卟啉如果与金属镁离子络合即呈绿色，与金属铁离子络合即呈红色，经过研究他最终确定了这两种结构非常复杂且具有重要生理活性的复杂天然产物。Hans

天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 5 - Fischer是1902年第二届诺贝尔化学奖获得者Hermann Emil Fischer的学生，也有报道称Hans Fischer 还是 Hermann Emil Fischer 的侄子。图 4 Fritz Pregl 教授 Fig. 4 Prof. Fritz Pregl 1923 年奥地利著名分析化学家 Fritz Pregl（1869-1930，图 4）因创立有机物微量分析法而荣获诺贝尔化学奖。做为有机化合物微量分析法创始人，Pregl 教授是第一位获得诺贝尔奖的分析化学家，也是历史上为数不多的以分析化学为研究领域的诺贝尔奖获得者之一，他的成就为以后无数的有机化学和天然有机化学的研究提供了必不可少的实验技术支持，所以在此将其成就进行单独介绍。为了寻找用于微量物质的定量分析的有效方法，在仪器制造工程师 W. H. F. Kuhlmann 设计的毫克级微量天平的启发下，Pregl 于 1912 年设计出一整套有机物碳、氢、氮、卤素、硫、羰基等有机微量分析实验装置和处理程序，经过不段改进，这种方法仅用 3~5 mg 起始物料就能够得到准确的定量测定结果。Pregl 教授还著有《微量定量分析》（Die quantitative Microanalyse，1917）一书。我国著名有机化学家朱子清教授（1900-1989），师从德国化学家 Heinrich Otto Wieland 后，又跟随 Fritz Pregl 教授学习，并把微量分析引进中国。 2 上世纪三十至六十年代图 5 Walter Norman Haworth 教授（左）、Paul Karrer 教授（中）与 Richard Kuhn 教授（右） Fig. 5 Prof. Walter Norman Haworth (left), Prof. Paul Karrer (middle) and Prof. Richard Kuhn (right) 1937 年，英国化学家 Walter Norman Haworth（1883-1950，图 5）与瑞士化学家 Paul Karrer （1889-1971，图 5）共同荣获这一年的诺贝尔化学奖。Haworth 教授的主要成就是碳水化合物（carbohydrates）和维生素 C（vitamin C）的结构研究，Karrer 教授的主要成就是类胡萝卜素（carotenoids）、核黄素（flavins）以及维生素 A 和 B2（vitamins A and B2）的研究