天然物化学史话·天然产物化学研完与诺见尔笑 Haworth教授通过对单糖的研究，发明了著名的“哈沃斯结构表达式(Haworth proj©ction)”,这种独创的结构表达式恰好形象地表示了糖的真实结构。他还发现了单糖不但 能以六元环形式存在，也能以五元环形式存在，多糖如淀粉、纤维素可以在酸性等条件下水 解成单糖，以及单糖的氧化还原等性质。1929年，Haworth教授出版了《糖类的构成》(The Constitution of Sugars)这部专论，对糖类的结构、性质等做了全面的总结。Haworth教授还 确证了维生素C(vitamin C)的结构，并于1933年完成了维生素C的全合成。 瑞士化学家Paul Karrer成功地从胡萝卜中提取分离得到胡萝卜素(carotene、维生素A (vitaminA)并确定了结构，进一步研究发现胡萝卜素(-carotene)可以在物体降 解为维生素A,为其生理研究与应用奠定了化学基础。Paul Karr心r还完成维生素B2的全 合成以及确定了一些类胡萝卜素、维生素E、维生素A,的结构。Paul-Karrer教授为维生素 化学的创立和发展做出了杰出贡献 在随后的1938年，德国科学家Richard Kuhn(1900-196图5)又因在天然类胡萝卜 素(carotenoids)及维生素类(vitamins)的研究中取得的成就荣获当年诺贝尔化学奖。Kuhn 教授应用柱色谱方法成功地分离得到了同分异构体和R胡萝卜素(a-和B-carotene)以及 其它结构相似的类胡萝卜素成分，使得人们对枯类胡萝卜素家族有了更多的认识。Ku 教授还完成了对维生素A、B2、维生素B等结构测定与全合成工作。 图6 Adol Friedrich Johann Butenand教授（左）和Leopold Ruzicka教授（右t) Butenandt (left)and Prof Leopold Ruricka (righ) 1939德国化学家Joh(1903-195,图6)与瑞士化学 家eopold Stephen Ruzicka(1887-l1976,图6)共同分享当年诺贝尔化学奖。Butenandt教授 的获奖原因是由于他对性激素(sex hormones)的研究成就，Ruzicka教授则是因为在聚甲烯 类化合物(polymethylenes)以及天然萜类化合物(terpenes)研究中取得的成就而获奖。 上世纪三十年代左右，许多化学家开始对性激素进行研究，Butenandt首先从孕妇的尿 液中提取分离得到了雌酚酮(estrone).、雌三醇(estriol)、黄体酮(progestin)的纯品并确 定它们属于笛体类物质，此后，他又从男性尿液中分离得到了雄锱酮(androsterone)和睾 丸酮(),并完成了孕笛酮（黄体酮，progesterone)、丸酮的合成.Butenand -6-
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 6 - Haworth 教授通过对单糖的研究，发明了著名的“哈沃斯结构表达式（Haworth projection）”，这种独创的结构表达式恰好形象地表示了糖的真实结构。他还发现了单糖不但 能以六元环形式存在，也能以五元环形式存在，多糖如淀粉、纤维素可以在酸性等条件下水 解成单糖，以及单糖的氧化还原等性质。1929 年，Haworth 教授出版了《糖类的构成》（The Constitution of Sugars）这部专论，对糖类的结构、性质等做了全面的总结。Haworth 教授还 确证了维生素 C（vitamin C）的结构，并于 1933 年完成了维生素 C 的全合成。 瑞士化学家 Paul Karrer 成功地从胡萝卜中提取分离得到胡萝卜素（carotene）、维生素 A （vitamin A）并确定了结构，进一步研究发现 β-胡萝卜素（β-carotene）可以在生物体内降 解为维生素 A，为其生理研究与应用奠定了化学基础。Paul Karrer 还完成了维生素 B2的全 合成以及确定了一些类胡萝卜素、维生素 E、维生素 A2的结构。Paul Karrer 教授为维生素 化学的创立和发展做出了杰出贡献。 在随后的 1938 年，德国科学家 Richard Kuhn（1900-1967，图 5）又因在天然类胡萝卜 素（carotenoids）及维生素类（vitamins）的研究中取得的成就荣获当年诺贝尔化学奖。Kuhn 教授应用柱色谱方法成功地分离得到了同分异构体 α-和 β-胡萝卜素（α-和 β-carotene）以及 其它结构相似的类胡萝卜素成分，使得人们对二萜类胡萝卜素家族有了更多的认识。Kuhn 教授还完成了对维生素 A、B2、维生素 B6 等结构测定与全合成工作。 图 6 Adolf Friedrich Johann Butenandt 教授（左）和 Leopold Ruzicka 教授（右） Fig. 6 Prof. Adolf Friedrich Johann Butenandt (left) and Prof. Leopold Ruzicka (right) 1939 年，德国化学家 Adolf Friedrich Johann Butenandt（1903-1995，图 6）与瑞士化学 家 Leopold Stephen Ruzicka（1887-1976，图 6）共同分享当年诺贝尔化学奖。Butenandt 教授 的获奖原因是由于他对性激素（sex hormones）的研究成就，Ruzicka 教授则是因为在聚甲烯 类化合物（polymethylenes）以及天然萜类化合物（terpenes）研究中取得的成就而获奖。 上世纪三十年代左右，许多化学家开始对性激素进行研究，Butenandt 首先从孕妇的尿 液中提取分离得到了雌酚酮（estrone）、雌三醇（estriol）、黄体酮（progestin）的纯品并确 定它们属于甾体类物质，此后，他又从男性尿液中分离得到了雄甾酮（androsterone）和睾 丸酮（testosterone），并完成了孕甾酮（黄体酮，progesterone）、睾丸酮的合成[3-4] 。Butenandt
天物化学史活·天然产物化学研完与诺尔煲 对这些性激素对生理的影响以及相互转化关系进行了较深入的研究，他的研究成果为后来 留体避孕药的研究开发打下了基础。 1910年诺贝尔化学奖获得者德国化学家Otto Wallach曾经对天然萜类化合物的研究得 出化学上亦称经验的异戊二烯规则，但是随着研究逐渐深入，瑞士科学家Leopold Stephen Ru2icka发现经验的异戊二烯规则存在一定问题：若异戊二烯为酷类的前体化合物，则应该 在自然界中大量存在，但事实上异戊二烯单体在自然界中分布甚少，某些天然萜类化合物也 不能分解成异戊二烯碳骨架向。Ruzicka在Otto Wallach的研究基础上，进一步对萜类化合物 研究，最终提出了新的异皮二烯规则，也就是“生源的异戊二烯规则(bi©geng收o% rule)”:所有天然萜类化合物都是经甲戊二羟酸(mevalonicacid,MVA)途径行生出来的化 合物，或者说萜类化合物都有一个活性的异戊二烯前体化合物肌。》闪 Ru2cka成功地确定了一些倍半、二萜和三萜的化学结构，对性激素也做过一些研究 工作，如进行过睾丸酮晶体的研究倒。此外，Ruzicka还完成径花叔醇(eroido)和金合 欢醇(Farnesol)的全合成，分析鉴定了灵猫酮(civetone与麝香酮(muscone)的化学结 构，从莱莉花中分离得到茉莉酮(jasmone)并对其化学结构进行了解析。 图7 oris Chain教授（中）和Howard Walter Florey教授（右） Fig7 Prof Alexander Fleming ()Prof Erst Boris Chain (middle)and Prof Howard Walter Florey (right) 1945年，英国科学家Alexander Fleming(1881-1955,图7)，Ernst Boris Chain(1906-1979, 图17)和Howd Walter Florey(1898-1968,图7)因为发现了著名的抗生素药物青霉素（盘 尼西林)心pci训n,图8)而共同荣获当年的诺贝尔生理和医学奖。青霉素发现于二战时期 它应用拯救了千百万人的生命。因此，这一发现很快就轰动了世界，堪称二战期间最重要、 最伟大的科技成就之一。 图8青霉素的化学结构 Fig.8 The chemical structure of penicillin 青霉素的发现和应用给医学以及抗生素的研究带来了一次革命。Fleming偶然发现青霉 .7
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 7 - 对这些性激素对生理的影响以及相互转化关系进行了较深入的研究[5] ，他的研究成果为后来 甾体避孕药的研究开发打下了基础。 1910 年诺贝尔化学奖获得者德国化学家 Otto Wallach 曾经对天然萜类化合物的研究得 出化学上亦称经验的异戊二烯规则，但是随着研究逐渐深入，瑞士科学家 Leopold Stephen Ruzicka 发现经验的异戊二烯规则存在一定问题：若异戊二烯为萜类的前体化合物，则应该 在自然界中大量存在，但事实上异戊二烯单体在自然界中分布甚少，某些天然萜类化合物也 不能分解成异戊二烯碳骨架[6] 。Ruzicka 在 Otto Wallach 的研究基础上，进一步对萜类化合物 研究，最终提出了新的异戊二烯规则，也就是“生源的异戊二烯规则（biogenetic isoprene rule）”：所有天然萜类化合物都是经甲戊二羟酸（mevalonic acid，MVA）途径衍生出来的化 合物，或者说萜类化合物都有一个活性的异戊二烯前体化合物[7] 。 Ruzicka 成功地确定了一些倍半萜、二萜和三萜的化学结构，对性激素也做过一些研究 工作，如进行过睾丸酮晶体的研究[8] 。此外，Ruzicka 还完成了橙花叔醇（nerolidol）和金合 欢醇（Farnesol）的全合成，分析鉴定了灵猫酮（civetone）与麝香酮（muscone）的化学结 构，从茉莉花中分离得到茉莉酮（jasmone）并对其化学结构进行了解析。 图 7 Alexander Fleming 教授（左）、Ernst Boris Chain 教授（中）和 Howard Walter Florey 教授（右） Fig. 7 Prof. Alexander Fleming (left) , Prof. Ernst Boris Chain (middle) and Prof. Howard Walter Florey (right) 1945 年，英国科学家 Alexander Fleming（1881-1955，图 7）、Ernst Boris Chain（1906-1979， 图 17）和 Howard Walter Florey（1898-1968，图 7）因为发现了著名的抗生素药物青霉素（盘 尼西林，penicillin，图 8）而共同荣获当年的诺贝尔生理和医学奖。青霉素发现于二战时期， 它的应用拯救了千百万人的生命。因此，这一发现很快就轰动了世界，堪称二战期间最重要、 最伟大的科技成就之一。 图 8 青霉素的化学结构 Fig. 8 The chemical structure of penicillin 青霉素的发现和应用给医学以及抗生素的研究带来了一次革命。Fleming 偶然发现青霉
天然物化学史话·天然产物化学研完与诺见尔笑 素的故事己经家喻户晓，在此不多赘述，他获得诺贝尔奖确是实至名归，而与之同时获奖的 另外两位科学家却较少有人提及。在青霉素发现之前，医学上曾有全盘否定细菌病的化学疗 法的观点，即使1929年Fleming发表了关于发现青霉素的论文，并预言青霉素很可能会有 非常重要的作用，当时也没有得到医学界的足够重视，而Fleming自己没有获得青霉素的纯 品，也影响了研究的进一步深入。1939年，在英国工作的德裔化学家Chain和在英国工作 的澳大利亚药理学家Florey重复了Fleming的实验，得到青霉素纯品，并通过动物、人体等 药理实验，证实了青霉素的特殊功效，最终在1944年将其应用于临床 图9 Robert Robinson教授 Fig.Prof Robert Robis [H 母(m 马钱子碱(rychnine 图6吗畔和马钱子碱的化学结构 Fig 10 The chemical structures of morphine and strychnine 1947年，英园化学家Robert Robinson(1886-1975,图9)因从事天然植物化学特别是 对生物碱(akaloid)的研究成就荣获诺贝尔化学奖。Robinson教授是这一时期诺贝尔奖获 得者中效代表意义的一位天然产物化学大师，被誉为“生物碱之父” 生物碱指来源于生物界且具有一定碱性的含氮有机物，是最重要的天然产物之一，其大 多数以含氮氨杂环形式存在（少数例外），多数有旋光性以及明显的生理活性。当时由于提取 分离技术以及结构鉴定技术的限制，对于生物碱的研究具有相当大的难度。Robinson教授 运用其渊博的有机化学知识以及高超的实验技巧，分离并确定了罂粟碱(narceine)、尼古 丁(nicotine)、吗啡(morphine,图l0)、紫茧碱(corydaline)、毒扁豆碱(eserine)、 黄连素(berberine)、马钱子碱（士的宁，strychnine,图10）长春碱(vinblastine)、秋水 仙碱(colchicine)等几十种复杂天然生物碱的结构。1925年，时任牛津大学教授的 8
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 8 - 素的故事已经家喻户晓，在此不多赘述，他获得诺贝尔奖确是实至名归，而与之同时获奖的 另外两位科学家却较少有人提及。在青霉素发现之前，医学上曾有全盘否定细菌病的化学疗 法的观点，即使 1929 年 Fleming 发表了关于发现青霉素的论文，并预言青霉素很可能会有 非常重要的作用，当时也没有得到医学界的足够重视，而 Fleming 自己没有获得青霉素的纯 品，也影响了研究的进一步深入。1939 年，在英国工作的德裔化学家 Chain 和在英国工作 的澳大利亚药理学家 Florey 重复了 Fleming 的实验，得到青霉素纯品，并通过动物、人体等 药理实验，证实了青霉素的特殊功效，最终在 1944 年将其应用于临床。 图9 Robert Robinson教授 Fig. 9 Prof. Robert Robinson 图 10 吗啡和马钱子碱的化学结构 Fig. 10 The chemical structures of morphine and strychnine 1947 年，英国化学家 Robert Robinson（1886-1975，图 9）因从事天然植物化学特别是 对生物碱（alkaloid）的研究成就荣获诺贝尔化学奖。Robinson 教授是这一时期诺贝尔奖获 得者中具有代表意义的一位天然产物化学大师，被誉为“生物碱之父”。 生物碱指来源于生物界且具有一定碱性的含氮有机物，是最重要的天然产物之一，其大 多数以含氮杂环形式存在（少数例外），多数有旋光性以及明显的生理活性。当时由于提取 分离技术以及结构鉴定技术的限制，对于生物碱的研究具有相当大的难度。Robinson 教授 运用其渊博的有机化学知识以及高超的实验技巧，分离并确定了罂粟碱（narceine）、尼古 丁（nicotine）、吗啡（morphine，图 10）、紫堇碱（corydaline）、毒扁豆碱（eserine）、 黄连素（berberine）、马钱子碱（士的宁，strychnine，图 10）长春碱（vinblastine）、秋水 仙碱（colchicine）等几十种复杂天然生物碱的结构[9-11] 。1925 年，时任牛津大学教授的
天物化学史活·天然产物化学研完与诺尔煲 Robinson采用降解法确定吗啡具有一个核心为五元氯环与苄基异喹啉的环状化学结构，此 时距186单体吗啡首次被分离出来已经过去了一个多世纪，在推断吗啡结构的过程中， Robinson发表有关论文约50篇，其复杂程度不亚于一部侦探小说。1955年，吗啡的结构经 X射线衍射法得到了证实。1952年，美国罗切斯特大学的化学教授Marshall D.Gates首先报 道完成了吗啡的全合成以。 Robinson经过对天然产物生物合成途径的深入研究，首先提出了仿生合成(biomimetic synthesis)的概念，他通过对生物碱的结构推断和生物合成途径的进一步探索，于L9门年 首次利用仿生合成方法合成了托品酮(pinne,图1)开创了仿生合成先促 成了有机合成化学的分支仿生合成学科的诞生。 c00 领冲液。n用-5 +HNCt+ =0 =0、 CHO 2.A Mannich reaction 国1托品解的仿生合合 Fig.11 The biomimetic syis ropinone Robinson教授还在有机合成反应上发现了考名的罗宾逊环化反应(Robinson annulation reaction,图12)间。这是一种重要的构建务元环的反应，在萜类化合物的人工合成中具有 重要意义，其最有代表性的应用就是冷成维兰德米歌尔酮(Wieland--Miesher ketone,.图 12)。维兰德米歌尔酮是人工谷战类固醇化合物的一种基本原料，在现代天然产物全合成 中也常作为起始原料使用，iDanishefsky的紫杉醇全合成"和Corey的长叶烯全合成" 等。 科 河北 图12罗宾逊成环反应（左）与维兰德米歌尔酮（右） Fig.12 Robinson anulation(ef)and Wicland-Miescher ketone(right) Robinson教授曾完成了对青霉素结构的确定，但是其中有一个小错误，后来他与美国 化学家Robert Burns Woodward合作对其进行了纠正，正是Robinson教授对生物碱提取分离、 结构确定以及应用的开创性工作，开拓了有机化学中生物碱领域。此外他的成就还包括：成 功地合成了青霉素、马钱子碱等药物：发明使用一個圆圈符号代表苯的结构，使用弯曲箭头 9-
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 9 - Robinson 采用降解法确定吗啡具有一个核心为五元氮环与苄基异喹啉的环状化学结构，此 时距 1806 单体吗啡首次被分离出来已经过去了一个多世纪，在推断吗啡结构的过程中， Robinson 发表有关论文约 50 篇，其复杂程度不亚于一部侦探小说。1955 年，吗啡的结构经 X 射线衍射法得到了证实。1952 年，美国罗切斯特大学的化学教授 Marshall D. Gates 首先报 道完成了吗啡的全合成[12] 。 Robinson 经过对天然产物生物合成途径的深入研究，首先提出了仿生合成（biomimetic synthesis）的概念，他通过对生物碱的结构推断和生物合成途径的进一步探索，于 1917 年 首次利用仿生合成方法合成了托品酮（tropinone，图 11）[13] ，开创了仿生合成的先河，促 成了有机合成化学的分支仿生合成学科的诞生[14] 。 图 11 托品酮的仿生合成 Fig. 11 The biomimetic synthesis of tropinone Robinson 教授还在有机合成反应上发现了著名的罗宾逊环化反应（Robinson annulation reaction，图 12）[15] 。这是一种重要的构建六元环的反应，在萜类化合物的人工合成中具有 重要意义，其最有代表性的应用就是合成维兰德-米歇尔酮（Wieland–Miescher ketone，图 12）。维兰德-米歇尔酮是人工合成类固醇化合物的一种基本原料，在现代天然产物全合成 中也常作为起始原料使用，比如Danishefsky的紫杉醇全合成[16] 和Corey的长叶烯全合成[17-18] 等。 图 12 罗宾逊成环反应（左）与维兰德-米歇尔酮（右） Fig. 12 Robinson annulation(left) and Wieland–Miescher ketone (right) Robinson 教授曾完成了对青霉素结构的确定，但是其中有一个小错误，后来他与美国 化学家Robert Burns Woodward 合作对其进行了纠正。正是 Robinson教授对生物碱提取分离、 结构确定以及应用的开创性工作，开拓了有机化学中生物碱领域。此外他的成就还包括：成 功地合成了青霉素、马钱子碱等药物；发明使用一個圆圈符号代表苯的结构，使用弯曲箭头