抗物家衫醇所发历程的思考与分析 抗癌药物紫杉醇研发历程的思考与分析 史清文李力更霍长虹张嫚丽王于方 (河北医科大学药学院，石家庄050017) 摘要：紫杉醇为近三十年来发现的对密症具有特殊疗效和特殊作用机制的天然药物，它的发现极大 地推动了科学家对来自天然产物的抗癌药物的研究与开发。本文通过对紫衫醉研发历程的分析与思考。 希望为我田的新药研究开发带米一些启示。 关德词：紫杉：研发历程：思考与分析 Review and analysis of the research course of Taxol SHI Qing-wen.LI Li-geng.HUO Chang-hong.ZHANG Man-i.WANG Yu-fang (Hebei Medical University Shijiazhuang50017 China) Abstract:Taxol shows highly effective antitumor activity and special antitumor mechanism and is considered one of the most important natural drugsin the past few decades.Natural products playing a in the discovery of useful leadsfor the development of pharmaceutical agents.This paper tries to explore the inspiration on drug discovery through analysis of the research course of txo Keywrds:review and analysis 疾病严重威胁人类的健康和生命，而癌症几乎已成为人类的第一杀手。据WHO报道，全 球每年新增癌症病人超过1000万，死于癌症的病人在900万人以上。在我国每年新发现的癌症 患者约200-230万，每年死于癌症的病人约120~150万。卫生部的统计数字显示，目前癌症的 发病率和死亡率在中国均处于高发阶段，并且随着人口老龄化的加重，环境污染的加剧和生活、 工作压力的增加，癌症患者的数量还将进一步增多。虽然现在临床上应用的抗癌药物种类不少， 但均价格品贵、毒副作用严重，而且尚没有治疗某些癌症的特效药。因此寻找治愈率高、疗效 确切、作用机制清楚、毒刷作用小的抗癌药物攻克癌症已成为全世界医药工作者亟待解决的课 题。中草药在我国有着悠久的历史和丰富的临床经验，用现代的方法研究其活性成分及其作用 机制是研制开发新型抗癌药物的一条捷径。植物在其漫长的进化过程中合成了许许多多结构各 异的次生代谢天然产物，这些次生代谢产物不仅具有不同的生物活性，而且还可能拥有不同甚 -1-
抗癌药物紫杉醇研发历程的思考与分析 - 1 - 抗癌药物紫杉醇研发历程的思考与分析 史清文 李力更 霍长虹 张嫚丽 王于方 （河北医科大学药学院，石家庄 050017） 摘 要：紫杉醇为近三十年来发现的对癌症具有特殊疗效和特殊作用机制的天然药物，它的发现极大 地推动了科学家对来自天然产物的抗癌药物的研究与开发。本文通过对紫杉醇研发历程的分析与思考， 希望为我国的新药研究开发带来一些启示。 关键词：紫杉醇；研发历程；思考与分析 Review and analysis of the research course of Taxol SHI Qing-wen, LI Li-geng, HUO Chang-hong, ZHANG Man-li, WANG Yu-fang, （Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China） Abstract: Taxolâ shows highly effective antitumor activity and special antitumor mechanism and is considered one of the most important natural drugs in the past few decades. Natural products continue playing a dominant role in the discovery of useful leads for the development of pharmaceutical agents. This paper tries to explore the inspiration on drug discovery through analysis of the research course of taxol. Keywords: taxol; research course; review and analysis; 疾病严重威胁人类的健康和生命，而癌症几乎已成为人类的第一杀手。据 WHO 报道，全 球每年新增癌症病人超过 1000 万，死于癌症的病人在 900 万人以上。在我国每年新发现的癌症 患者约 200~230 万，每年死于癌症的病人约 120~150 万。卫生部的统计数字显示，目前癌症的 发病率和死亡率在中国均处于高发阶段，并且随着人口老龄化的加重，环境污染的加剧和生活、 工作压力的增加，癌症患者的数量还将进一步增多。虽然现在临床上应用的抗癌药物种类不少， 但均价格昂贵、毒副作用严重，而且尚没有治疗某些癌症的特效药。因此寻找治愈率高、疗效 确切、作用机制清楚、毒副作用小的抗癌药物攻克癌症已成为全世界医药工作者亟待解决的课 题。中草药在我国有着悠久的历史和丰富的临床经验，用现代的方法研究其活性成分及其作用 机制是研制开发新型抗癌药物的一条捷径。植物在其漫长的进化过程中合成了许许多多结构各 异的次生代谢天然产物，这些次生代谢产物不仅具有不同的生物活性，而且还可能拥有不同甚
抗高药物衫发历程的思与分新 至完全相反的作用机制。虽然在过去的几十年中，以组合化学、高通量筛选、靶向药物设计等 为代表的新方法在新药研发中曾风靡全球，但令人遗够的是这些新方法远远没有取得预期效果， 特别是在抗癌药物研究方面，还没有一个上市的药物来源于组合化学和高通量筛选。基于这样 一个残酷事实，再加上天然产物本身具有结构新颖、复杂以及多样化的优势，科学家们再次把 天然产物作为发现新的抗癌药物特别是新的抗癌药物先导化合物的最重要源泉。1992年底被美 国FDA批准作为抗晚期癌症的紫杉醇(Paxlitaxel,商品名：Taxol)是继阿霉素(Adriamycin, ADR)和顺铂(Cisplatin)之后最成功的抗癌药物，也是近三十年来药物开发的最伟大发现之 一。由于紫杉醇对癌症尤其是对乳腺癌和卵巢癌的神奇疗效、独特的抗癌机制、新颖的结构以 及有限的自然资源，从而引起全世界药物学家的极大兴趣，它的发现再次极大地推动了科学家 对来自天然产物中的抗癌药物的研究与开发四。本文通过对紫杉醇研发历程的分析与思考，期 望为我国的药物研究与开发带来一些思路或启示。 1含紫衫醇植物在自然界的分布 紫杉醇是从植物紫杉（英文名：Yw)中发现的一个具有复杂结构的天然有机化合物。植 物紫杉又名红豆杉，为红豆杉科红豆杉属植物，属常绿灌木或乔木，在地球上已有250多万年 的历史。由于紫杉的生物学特性从而对生态环境要求甚高，野生紫杉生长条件近乎苛刻、生 长地域窄小、对气候条件要求严格，全世界仅有7种，主要零散分布在北半球，所以在自 然条件下紫杉生长速度缓慢、再生能力差，一般成树要生长100~250年，在世界范围内还没 有形成大规摸的自然生紫杉林。抗癌药物紫杉醇在紫杉树皮中的含量平均约为万分之一点五。 早期紫杉醇的市场供应主要靠从紫杉树皮中提取分离，因此大量开采已严重威胁到紫杉物种的 生存。目前紫杉已成为世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀植物，联合国已明令禁止采伐，同时 中国也将其列为一级珍稀濒危保护植物。 2紫花醇的研发过程 2.1紫衫醇的初始发现 上世纪五十年代美国开始展开从植物中大规模筛选抗癌药物的工程。I962年Arthur Barclay 博士在位于华盛顿的一个国家森林公园(Gifford Pinchot National Forest)海拔1500英尺处发现 了鲜为人知的太平洋紫杉(Taxus brevifolia Nutt)并采集了树枝、树叶和果实，然后Barclay博 士把采集的样品送到美国国家癌症研究所(NCI)进行提取和活性筛选，发现紫杉提取物对KB 细胞有毒性，进一步的重复实验证实此提取物具有抗活性。但NCI认为太平洋紫杉树皮提取 物对正常细胞毒性太大，不可能成为一个候选药物而拒绝进行下一步实验。无奈之下，1966 年Barclay博士找到了美国三角研究所(Research Triangle Institute,RT)工作的Monroe Wall -2-
抗癌药物紫杉醇研发历程的思考与分析 - 2 - 至完全相反的作用机制。虽然在过去的几十年中，以组合化学、高通量筛选、靶向药物设计等 为代表的新方法在新药研发中曾风靡全球，但令人遗憾的是这些新方法远远没有取得预期效果， 特别是在抗癌药物研究方面，还没有一个上市的药物来源于组合化学和高通量筛选。基于这样 一个残酷事实，再加上天然产物本身具有结构新颖、复杂以及多样化的优势，科学家们再次把 天然产物作为发现新的抗癌药物特别是新的抗癌药物先导化合物的最重要源泉。1992 年底被美 国 FDA 批准作为抗晚期癌症的紫杉醇（Paxlitaxel，商品名：Taxol）是继阿霉素（Adriamycin， ADR）和顺铂（Cisplatin）之后最成功的抗癌药物，也是近三十年来药物开发的最伟大发现之 一。由于紫杉醇对癌症尤其是对乳腺癌和卵巢癌的神奇疗效、独特的抗癌机制、新颖的结构以 及有限的自然资源，从而引起全世界药物学家的极大兴趣，它的发现再次极大地推动了科学家 对来自天然产物中的抗癌药物的研究与开发[1]。本文通过对紫杉醇研发历程的分析与思考，期 望为我国的药物研究与开发带来一些思路或启示。 1 含紫杉醇植物在自然界的分布 紫杉醇是从植物紫杉（英文名：Yew）中发现的一个具有复杂结构的天然有机化合物。植 物紫杉又名红豆杉，为红豆杉科红豆杉属植物，属常绿灌木或乔木，在地球上已有 250 多万年 的历史。由于紫杉的生物学特性从而对生态环境要求甚高，野生紫杉生长条件近乎苛刻、生 长地域窄小、对气候条件要求严格，全世界仅有 7 种，主要零散分布在北半球，所以在自 然条件下紫杉生长速度缓慢、再生能力差，一般成树要生长 100~250 年，在世界范围内还没 有形成大规摸的自然生紫杉林。抗癌药物紫杉醇在紫杉树皮中的含量平均约为万分之一点五。 早期紫杉醇的市场供应主要靠从紫杉树皮中提取分离，因此大量开采已严重威胁到紫杉物种的 生存。目前紫杉已成为世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀植物，联合国已明令禁止采伐，同时 中国也将其列为一级珍稀濒危保护植物。 2 紫杉醇的研发过程 2.1 紫杉醇的初始发现 上世纪五十年代美国开始展开从植物中大规模筛选抗癌药物的工程。1962 年 Arthur Barclay 博士在位于华盛顿的一个国家森林公园（Gifford Pinchot National Forest）海拔 1500 英尺处发现 了鲜为人知的太平洋紫杉（Taxus brevifolia Nutt.）并采集了树枝、树叶和果实，然后 Barclay 博 士把采集的样品送到美国国家癌症研究所（NCI）进行提取和活性筛选，发现紫杉提取物对 KB 细胞有毒性，进一步的重复实验证实此提取物具有抗癌活性。但 NCI 认为太平洋紫杉树皮提取 物对正常细胞毒性太大，不可能成为一个候选药物而拒绝进行下一步实验。无奈之下， 1966 年 Barclay 博士找到了美国三角研究所（Research Triangle Institute，RTI）工作的 Monroe Wall
抗药物紫衫酵发历程的思考与分析 博士，希望Wa博士继续完成下一步的研究工作。Wal博士因有从中国喜树中分离出抗癌活性 成分喜树碱的经验而对此项工作抱有极大的兴趣。Wa博士与其合作者Mansukh Wani博士开 始用活性追踪实验对太平洋红豆杉树皮进行提取和分离，并于1967年分离出对KB细胞显示显 著细胞毒活性、产率仅为0.014%的化学物质，但当时还不知道其化学结构，只知道它是含有醇 羟基的非常复杂的分子。Wal博士依照常规为这种分子取名为Taxo”,其中Tax”表示这种分子 最初是从短叶红豆杉中分离出来的，“则表明分子结构中含有一个或多个羟基官能团。 思考与分析：正是科学家特有的刨根问底和坚持不懈的精神才会有开始！如果没有Bar心lay 博士对红豆杉提取物抗癌活性的持续关注及认真采集样品、没有美国三角研究所具有丰富研究 经验的W博士在活性筛选与提取分离方面的有机结合，紫杉醇很可能在研究伊始就被放弃。 古往今来，成就的大事都是由一个一个小环节组合而成的，没有细节的积累，就不可能有大事 的成功。正如古人所说，“千里之行，始于足下：九层之合，起于垒土”，而不积跬步，无以至 千里：不积小流，无以成江海”。怀疑周然可以，求证更加重要。最小的希望都有可能是成功的 开始，关键在于能不能坚持到底。 2.2紫衫醇结构的确定 到了上世纪七十年代初，微量分离纯化技术以及确定分子结构的核磁技术(NMR)、质谱 技术(MS)及X射线单晶射技术等开始成熟应用，终于在1971年确定了紫杉醇的化学结构。 紫杉醇分子式为C4HNO4,分子量为839，分子由三个碳骨架环及一个含氧四元环骈联在一起 构成母核，母核上还连接一个带有酰胺基团的苯丙酸酯侧链，分子中还包括十一个手性碳等不 对称因素，是一个结构相当复杂的天然有机化合物。由于紫杉醇结构复杂，Wal和Wai在首 次提交有关结构的论文原稿时，侧链被连接在了错误的位置，但在正式发表前他们及时做出了 更正叫。 思考与分析：从1806年德国药剂师.W.Sertarer得到吗啡(Morphine)单体再到1925年 确定其结构历经一百余年，而紫杉醇从发现到最后的结构确定仅用了4年的时间，这都得利于 科技的迅速发展。没有现代仪器分析技术，紫杉醇的结构还将延迟确定，将其开发成药物的过 程也将会更加漫长。所谓工欲善其事，必先利其器”，要想取得成功，就要充分利用各种有利 资源，把握时机，缩短进程很关锭。 2.3对紫杉醇进一步的药理研究 尽管最初的药理实验发现紫杉醇对肿箱细胞有明显的活性，但当时美国NCI还是不认可紫 杉醇的前景，主要原因是紫杉醇的水溶性太差和原料来源短缺，因此接下来的几年中对紫杉醇 的研究又被束置高阁。I969年美国NCI的Mathew Suffness博士建议用新引进的黑色素瘤 3
抗癌药物紫杉醇研发历程的思考与分析 - 3 - 博士，希望 Wall 博士继续完成下一步的研究工作。Wall 博士因有从中国喜树中分离出抗癌活性 成分喜树碱的经验而对此项工作抱有极大的兴趣。Wall 博士与其合作者 Mansukh Wani 博士开 始用活性追踪实验对太平洋红豆杉树皮进行提取和分离，并于 1967 年分离出对 KB 细胞显示显 著细胞毒活性、产率仅为 0.014%的化学物质，但当时还不知道其化学结构，只知道它是含有醇 羟基的非常复杂的分子。Wall 博士依照常规为这种分子取名为“Taxol”，其中“Tax”表示这种分子 最初是从短叶红豆杉中分离出来的，“ol”则表明分子结构中含有一个或多个羟基官能团。 思考与分析：正是科学家特有的刨根问底和坚持不懈的精神才会有开始！如果没有 Barclay 博士对红豆杉提取物抗癌活性的持续关注及认真采集样品、没有美国三角研究所具有丰富研究 经验的 Wall 博士在活性筛选与提取分离方面的有机结合，紫杉醇很可能在研究伊始就被放弃。 古往今来，成就的大事都是由一个一个小环节组合而成的，没有细节的积累，就不可能有大事 的成功。正如古人所说，“千里之行，始于足下；九层之台，起于垒土”，而“不积跬步，无以至 千里；不积小流，无以成江海”。怀疑固然可以，求证更加重要。最小的希望都有可能是成功的 开始，关键在于能不能坚持到底。 2.2 紫杉醇结构的确定 到了上世纪七十年代初，微量分离纯化技术以及确定分子结构的核磁技术（NMR）、质谱 技术（MS）及 X 射线单晶衍射技术等开始成熟应用，终于在 1971 年确定了紫杉醇的化学结构。 紫杉醇分子式为 C47H51NO4，分子量为 839，分子由三个碳骨架环及一个含氧四元环骈联在一起 构成母核，母核上还连接一个带有酰胺基团的苯丙酸酯侧链，分子中还包括十一个手性碳等不 对称因素，是一个结构相当复杂的天然有机化合物。由于紫杉醇结构复杂，Wall 和 Wani 在首 次提交有关结构的论文原稿时，侧链被连接在了错误的位置，但在正式发表前他们及时做出了 更正[2]。 思考与分析：从 1806 年德国药剂师 F. W. Sertürer 得到吗啡（Morphine）单体再到 1925 年 确定其结构历经一百余年，而紫杉醇从发现到最后的结构确定仅用了 4 年的时间，这都得利于 科技的迅速发展。没有现代仪器分析技术，紫杉醇的结构还将延迟确定，将其开发成药物的过 程也将会更加漫长。所谓“工欲善其事，必先利其器”，要想取得成功，就要充分利用各种有利 资源，把握时机，缩短进程很关键。 2.3 对紫杉醇进一步的药理研究 尽管最初的药理实验发现紫杉醇对肿瘤细胞有明显的活性，但当时美国 NCI 还是不认可紫 杉醇的前景，主要原因是紫杉醇的水溶性太差和原料来源短缺，因此接下来的几年中对紫杉醇 的研究又被束置高阁。1969 年美国 NCI 的 Mathew Suffness 博士建议用新引进的黑色素瘤
找高物紫衫酵研发历程的思考与分析 (Melanoma)重新对紫杉醇进行筛选。1974年发现紫杉醇对黑色素瘤B16有很好的活性。1977 年美国NCI终于同意了把紫杉醇列入候选药物并对其抗癌活性进行了全面的临床前研究，同时 资助美国爱因斯坦医学院(Albert Einstein College of Medicine)分子药理学家Susan Horwitz博 士研究紫杉醇对癌细胞的作用机制。1979年Hov应博士报道了紫杉醇抗癌作用机制在于促进 微管蛋白的不可逆聚合并稳定化从而阻断癌细胞的有丝分裂和防止诱导细胞调亡，即通过干扰 在细胞分裂中起分裂染色体作用的微管来阻止恶性肿瘤的生长间。紫杉醇独特的抗癌机制与以 往发现的抗癌药物的作用机制截然不同！这一发现成为紫杉醇研究的一个转折点，极大地激起 了科学家的研究兴趣，又重新把紫杉醇列为抗癌药物的重点研究对象 思考与分析：历经十余年的实验研究，终于探明了紫花醇独特的抗癌机制：在此前发现的 重要的抗癌药物如秋水仙碱(Colchicine)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)等抗 癌药物的作用机制是通过阻止微管蛋白重新聚合而起作用的，而紫杉醇是被发现的第一个能与 微管蛋白聚合体相互作用并使微管稳定的抗癌药物，这一发现给抗意药物的研究带来了一场革 命。我们不知道的事情不等于没发生，我们不了解的事情不等于不存在，只有抽丝剥茧、探明 真相才是解决问题的科学态度。 2.4紫杉醇毒理学研究及临床实验 1980年美国NCI开始组织对紫杉醇进行毒理学研究及临床实验。1982年完成了紫杉醇的 毒理学研究，同年NCI批准紫杉醇申请新药研究(Investigational New Drug Application,NDA)。 1983年NC向美国FDA申请临床实验，次年紫杉醇作为新药被批准用来卵巢癌I期临床实验， 尽管在【期临床试验中观察到一些过敏现象，但由于紫杉醇新颖的抗癌机理使人们对其研究兴 趣有增无减，同时过敏现象也可通过预先服用Glucocorticoids和抗组胺药并延长紫杉醇滴注时 间来克服。紧接着在1985年批准紫杉醇进行Ⅱ期临床实验，通过对一组40例卵巢癌病人的治 疗，发现其有效率为30%，其中一例完全有效，特别令人鼓舞的是这些病人中许多都是已经用 顺铂治疗无效的病人：在对25例胸腺癌病人的试验结果表明其有效率为56%，其中12%完全 有效，44%部分有效。1989年完成了1、Ⅱ期临床试验后，1990年批准开始进行的Ⅲ期临床试 验，结果也非常令人满意。1992年12月29日美国FDA批准紫杉醇（商品名：Txo)在美国 上市，主要用于治疗晚期卵巢癌。现在紫杉醇已经被成功地广泛应用于对包括乳腺棉、肺癌、 卵巢癌、卡波氏肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗，而且紫杉醇对其它肿瘤的疗效正在被进一步 研究，测试证明它对其它多种肿瘤也有潜在疗效。到2000年，紫杉醇成为有史以来最为畅销的 抗癌药，年销售额达16亿美元川。 思考与分析：从发现紫杉醇到确定其结构、发现新的抗癌机制、再到最后成功用于临床作 -4-
抗癌药物紫杉醇研发历程的思考与分析 - 4 - （Melanoma）重新对紫杉醇进行筛选。1974 年发现紫杉醇对黑色素瘤 B16 有很好的活性。1977 年美国 NCI 终于同意了把紫杉醇列入候选药物并对其抗癌活性进行了全面的临床前研究，同时 资助美国爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）分子药理学家 Susan Horwitz 博 士研究紫杉醇对癌细胞的作用机制。1979 年 Horwitz 博士报道了紫杉醇抗癌作用机制在于促进 微管蛋白的不可逆聚合并稳定化从而阻断癌细胞的有丝分裂和防止诱导细胞凋亡，即通过干扰 在细胞分裂中起分裂染色体作用的微管来阻止恶性肿瘤的生长[3]。紫杉醇独特的抗癌机制与以 往发现的抗癌药物的作用机制截然不同！这一发现成为紫杉醇研究的一个转折点，极大地激起 了科学家的研究兴趣，又重新把紫杉醇列为抗癌药物的重点研究对象。 思考与分析：历经十余年的实验研究，终于探明了紫杉醇独特的抗癌机制！在此前发现的 重要的抗癌药物如秋水仙碱（Colchicine）、长春碱（Vinblastine）、长春新碱（Vincristine）等抗 癌药物的作用机制是通过阻止微管蛋白重新聚合而起作用的，而紫杉醇是被发现的第一个能与 微管蛋白聚合体相互作用并使微管稳定的抗癌药物，这一发现给抗癌药物的研究带来了一场革 命。我们不知道的事情不等于没发生，我们不了解的事情不等于不存在，只有抽丝剥茧、探明 真相才是解决问题的科学态度。 2.4 紫杉醇毒理学研究及临床实验 1980 年美国 NCI 开始组织对紫杉醇进行毒理学研究及临床实验。1982 年完成了紫杉醇的 毒理学研究，同年 NCI 批准紫杉醇申请新药研究（Investigational New Drug Application，INDA）。 1983 年 NCI 向美国 FDA 申请临床实验，次年紫杉醇作为新药被批准用来卵巢癌 I 期临床实验， 尽管在 I 期临床试验中观察到一些过敏现象，但由于紫杉醇新颖的抗癌机理使人们对其研究兴 趣有增无减，同时过敏现象也可通过预先服用 Glucocorticoids 和抗组胺药并延长紫杉醇滴注时 间来克服。紧接着在 1985 年批准紫杉醇进行 II 期临床实验，通过对一组 40 例卵巢癌病人的治 疗，发现其有效率为 30%，其中一例完全有效，特别令人鼓舞的是这些病人中许多都是已经用 顺铂治疗无效的病人；在对 25 例胸腺癌病人的试验结果表明其有效率为 56%，其中 12%完全 有效，44%部分有效。1989 年完成了 I、II 期临床试验后，1990 年批准开始进行的 III 期临床试 验，结果也非常令人满意。1992 年 12 月 29 日美国 FDA 批准紫杉醇（商品名：Taxolâ）在美国 上市，主要用于治疗晚期卵巢癌。现在紫杉醇已经被成功地广泛应用于对包括乳腺癌、肺癌、 卵巢癌、卡波氏肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗，而且紫杉醇对其它肿瘤的疗效正在被进一步 研究，测试证明它对其它多种肿瘤也有潜在疗效。到 2000 年，紫杉醇成为有史以来最为畅销的 抗癌药，年销售额达 16 亿美元[1]。 思考与分析：从发现紫杉醇到确定其结构、发现新的抗癌机制、再到最后成功用于临床作
抗药物紫衫醇研发历程的思与分析 为药物上市，虽然历经近三十年的曲折，但终于取得了伟大的成果。多学科研究、多方合作、 坚持到底是完成任何复杂工作必需的保证。计较眼前的人，会失去未来，正是许多默默无闻的 人不牌地努力，才有紫杉醇最终的面市。难怪许多科学家承认紫杉醇是近三十年发现的最成功 的天然抗癌药物 2.5紫杉醇存在的药学问题 紫杉醇除了自然资源严重短缺问题以外，做为临床药物还有一个最大的缺点就是水溶性太 差。紫杉醇为白色品体，几乎不溶于水(<0.004mgmL),若口服给药生物利用度低，所以更 多为采用静脉注射。现行临床的紫杉醇制剂是用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油（英文名称： Polyoxyethylenated castor oil,Emulsifier EL,商品名称：CremophorEL)与无水乙醇I:l混合 制成的油剂，以提高紫杉醇在水中的溶解度，注射给药前用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释到给 药浓度，但是在人体内降解时释放组胺，可导致严重的过敏反应：还可在血液中形成微小颗粒 包裹紫杉醇分子，从而影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿效应。还有研究发现，聚氧乙 烯蓖麻油可溶解PVC输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐，引起严重的毒性反应。因此，病人 在给药前要先用抗过敏药物预处理，这样使整个用药过程非常不便且需谨慎监测用药过程。开 发方便安全的给药系统成为了紫杉醇大规模应用的关键。目前科学家们仍在研究如何解决紫杉 醇给药中水溶度差的方法内。 思考与分析：为了解决紫杉醇水溶性差而影响药效的问题，科学家纹尽了脑汁，但是目前 仍然没有找到更好的办法。新药的开发标准就是要比现行使用的药物要更高效、更低毒、更方 便，相信科学家一定会找到解决目前紫杉醇水溶性差而带来的副作用的办法。目前正在开发的 新给药系统技术包括：添加共溶剂增加紫杉醇的水溶性、脂质体包合技术、制成注射型乳剂、 环糊精包裹技术、制成混合软音局部给药、合成水溶性前药和制成冻干粉针剂等等。这些技术 的应用研究，将会不同程度的改善紫杉醇制剂的水溶性、稳定性和生物利用度等问题。人们常 用“心有余而力不足”来为自己不愿努力而开脱，其实世上无难事，只怕有心人，我们相信积极 的思想几乎能够战胜世间的一切障碍。 2.6紫花醇的自然资源调查 用于分离紫衫醇的原料曾在20世纪80年代末至90年代初成为极有争议的问题。因为太平 洋红豆杉需经过100多年才能成为可利用的含有紫杉醇的材料，若用于临床治疗的紫杉醇都来 源于太平洋红豆衫树皮，则治疗一个病人需要6棵百年树龄的红豆杉，剥取其树皮就意味着对 自然资源的毁灭。由于天然紫杉醇资源的严重不足，科学家根据亲缘关系接近的同属植物具有 相同或类似生物合成途径成分的原理，对本属的不同种红豆杉植物进行了化学系统学研究，以 -5-
抗癌药物紫杉醇研发历程的思考与分析 - 5 - 为药物上市，虽然历经近三十年的曲折，但终于取得了伟大的成果。多学科研究、多方合作、 坚持到底是完成任何复杂工作必需的保证。计较眼前的人，会失去未来，正是许多默默无闻的 人不懈地努力，才有紫杉醇最终的面市。难怪许多科学家承认紫杉醇是近三十年发现的最成功 的天然抗癌药物。 2.5 紫杉醇存在的药学问题 紫杉醇除了自然资源严重短缺问题以外，做为临床药物还有一个最大的缺点就是水溶性太 差。紫杉醇为白色晶体，几乎不溶于水（<0. 004mg/ mL），若口服给药生物利用度低，所以更 多为采用静脉注射。现行临床的紫杉醇制剂是用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油（英文名称： Polyoxyethylenated castor oil，Emulsifier EL，商品名称：Cremophor® EL）与无水乙醇 1:1 混合 制成的油剂，以提高紫杉醇在水中的溶解度，注射给药前用生理盐水或 5%葡萄糖溶液稀释到给 药浓度，但是在人体内降解时释放组胺，可导致严重的过敏反应；还可在血液中形成微小颗粒， 包裹紫杉醇分子，从而影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应。还有研究发现，聚氧乙 烯蓖麻油可溶解 PVC 输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐，引起严重的毒性反应。因此，病人 在给药前要先用抗过敏药物预处理，这样使整个用药过程非常不便且需谨慎监测用药过程。开 发方便安全的给药系统成为了紫杉醇大规模应用的关键。目前科学家们仍在研究如何解决紫杉 醇给药中水溶度差的方法[4] 。 思考与分析：为了解决紫杉醇水溶性差而影响药效的问题，科学家绞尽了脑汁，但是目前 仍然没有找到更好的办法。新药的开发标准就是要比现行使用的药物要更高效、更低毒、更方 便，相信科学家一定会找到解决目前紫杉醇水溶性差而带来的副作用的办法。目前正在开发的 新给药系统技术包括：添加共溶剂增加紫杉醇的水溶性、脂质体包合技术、制成注射型乳剂、 环糊精包裹技术、制成混合软膏局部给药、合成水溶性前药和制成冻干粉针剂等等。这些技术 的应用研究，将会不同程度的改善紫杉醇制剂的水溶性、稳定性和生物利用度等问题。人们常 用“心有余而力不足”来为自己不愿努力而开脱，其实世上无难事，只怕有心人，我们相信积极 的思想几乎能够战胜世间的一切障碍。 2.6 紫杉醇的自然资源调查 用于分离紫杉醇的原料曾在 20 世纪 80 年代末至 90 年代初成为极有争议的问题。因为太平 洋红豆杉需经过 100 多年才能成为可利用的含有紫杉醇的材料，若用于临床治疗的紫杉醇都来 源于太平洋红豆杉树皮，则治疗一个病人需要 6 棵百年树龄的红豆杉，剥取其树皮就意味着对 自然资源的毁灭。由于天然紫杉醇资源的严重不足，科学家根据亲缘关系接近的同属植物具有 相同或类似生物合成途径成分的原理，对本属的不同种红豆杉植物进行了化学系统学研究，以