Unit4:疾病治疗证据的分析评价 主讲教师：刘天舒 助理教师：袁源智 一、教学目的：掌握和熟悉临床研究设计的类型及随机对照研究的设计和评价 二、教学内容： 1临床研究设计的类型 2.熟悉内容：随机对照研究的设计和评价 3.了解内容：治疗决策和CONSORT评价标准 三、教学重点：随机对照研究的设计和评价 四、教学难，点：临床研究的意义和设计要点 五、中文和英文关健词 临床试验，Clinical trial 随机对照临床试验，randomized controlled trial 选择/信息偏倚，selection/information bias 混杂，confounding 外部/内部效度（真实性），external/interal validity 六、阅读文献： 1,Coombes RC.et al.A randomized trial.J Clin Oncol.1990 Aug 8(8):1362-9 2.Sakuramoto S,et al.Adjuvant chemotherapy....NEJM.2007 1:357:1810-20. 七。课计论（临床研究方贵评价） 请认真阅读“局部注射联合口服糖皮质激素预防食管早癌ESD术后狭窄的 随机对照研究' 方案（附后），并回答以下问题： 1.请以PICOS概括一下本研究的研究问题和研究设计。从研究背景的介绍 中，你认为该研究是否有必要开展，是否有伦理问题？ 2.患者随机分入A、B两组，两组的处理措施分别是什么？对照设置是否 合理？两组方案的操作过程要注意哪些问题？ 采用何种随机化方法？ 有什么优缺点？何时进行随机分组？如何 保证随机化的执行？如果你来设计本研究，关于随机化，你会怎么设计和执行？ 4.研究采用盲法吗？关于本研究的盲法，你有什么评论和建议？ 5.主要研究结局指标是什么？如何测量研究结局指标？对于主要研究结局 指标的比较，采用什么统计学方法？ 6.如何评价 副反应（安 性)2 7.本研究样本量多大？关于样本量，你有什么建议？ 8.依从性受到哪些因素影响？ 假设该研究完成情况如下：共有76名受试者签署知情同意，其中2名随 即表示退出研究，刹下74名受试者随机分组，其中36名进入A组（口服激 素组)，38名进入B组（联合治疗组） A组中，1名受试者术中出血不止 改为开胸手术。4名受试者随访中 表示没有按照要求服用药物。1名受试者术后一月时内镜随访无狭窄，但随 后无法联系。术后1月内镜证实狭窄者有11人；术后5-8周时，余下受试者
Unit 4：疾病治疗证据的分析评价 主讲教师：刘天舒 助理教师：袁源智 一、教学目的：掌握和熟悉临床研究设计的类型及随机对照研究的设计和评价 二、教学内容： 1. 临床研究设计的类型 2. 熟悉内容：随机对照研究的设计和评价 3. 了解内容：治疗决策和 CONSORT 评价标准 三、教学重点： 随机对照研究的设计和评价 四、教学难点：临床研究的意义和设计要点 五、中文和英文关键词 临床试验，Clinical trial 随机对照临床试验，randomized controlled trial 选择/信息 偏倚， selection/information bias 混杂，confounding 外部/内部 效度（真实性），external/internal validity 六、阅读文献： 1、Coombes RC, et al. A randomized trial…. J Clin Oncol. 1990 Aug;8(8):1362-9. 2、Sakuramoto S, et al. Adjuvant chemotherapy….NEJM. 2007 1;357:1810-20. 七、课堂讨论（临床研究方案评价）： 请认真阅读“局部注射联合口服糖皮质激素预防食管早癌 ESD 术后狭窄的 随机对照研究”方案（附后），并回答以下问题： 1. 请以 PICOS 概括一下本研究的研究问题和研究设计。从研究背景的介绍 中，你认为该研究是否有必要开展，是否有伦理问题？ 2. 患者随机分入 A、B 两组，两组的处理措施分别是什么？对照设置是否 合理？两组方案的操作过程要注意哪些问题？ 3. 研究者采用何种随机化方法？有什么优缺点？何时进行随机分组？如何 保证随机化的执行？如果你来设计本研究，关于随机化，你会怎么设计和执行？ 4. 研究采用盲法吗？关于本研究的盲法，你有什么评论和建议？ 5. 主要研究结局指标是什么？如何测量研究结局指标？对于主要研究结局 指标的比较，采用什么统计学方法？ 6. 如何评价毒副反应（安全性）？ 7. 本研究样本量多大？关于样本量，你有什么建议？ 8. 依从性受到哪些因素影响？ 假设该研究完成情况如下：共有 76 名受试者签署知情同意，其中 2 名随 即表示退出研究，剩下 74 名受试者随机分组，其中 36 名进入 A 组（口服激 素组），38 名进入 B 组（联合治疗组）。 A 组中，1 名受试者术中出血不止，改为开胸手术。4 名受试者随访中 表示没有按照要求服用药物。1 名受试者术后一月时内镜随访无狭窄，但随 后无法联系。术后 1 月内镜证实狭窄者有 11 人；术后 5-8 周时，余下受试者
中有8人诉有一定程度的“吞咽、进食困难”，其中6人内镜证实存在狭窄， 1人内镜下未见明显狭窄，1人因其他原因暂缓内镜检查」 B组中 有1名受试者ES0切除食管病灶环周面积小于等于2/3，随后 的随访中该患者并未出现狭窄表现。随访中，有5名受试者表示没有按照要 求服用药物。1名受试者术后3周内电话随访无异常，但随后无法联系。术 后1月内镜证实狭窄者有6人：术后5-8周时，余下受试者中有10人诉有 定程度的“吞因、进食用难”其中5人内镜证实存在快窄，3人内特下未见 明显换窄，2人因其他原因暂缓内镜检查 .请按CONSORT的流程图格式完成一个流程图。 10.按作者定义的主要研究结局指标“狭窄发生率(ESD后8周内)”，联合治 疗是否优于口服激素？ 入参紫书及文盐目录 《循证医学与临床实践》（第3版），王吉耀主编，科学出版社 2.The Lancet handbook of essential concepts in clinical research.Schulz KF,Grimes DA.Philadelphia.PA.USA:Elsevier.2006. 3.The revised CONSORT Statement for reporting randomized trials:explanation and elaboration.D.Altman.et al.Ann Intern Med.2001;134:663-694. 4.The CONSORT Statement.http://www.co 5.The James Lind Library.http://wwwjameslindlibrary.org
中有 8 人诉有一定程度的“吞咽、进食困难”，其中 6 人内镜证实存在狭窄， 1 人内镜下未见明显狭窄，1 人因其他原因暂缓内镜检查。 B 组中，有 1 名受试者 ESD 切除食管病灶环周面积小于等于 2/3，随后 的随访中该患者并未出现狭窄表现。随访中，有 5 名受试者表示没有按照要 求服用药物。1 名受试者术后 3 周内电话随访无异常，但随后无法联系。术 后 1 月内镜证实狭窄者有 6 人；术后 5-8 周时，余下受试者中有 10 人诉有一 定程度的“吞咽、进食困难”，其中 5 人内镜证实存在狭窄，3 人内镜下未见 明显狭窄，2 人因其他原因暂缓内镜检查。 9. 请按 CONSORT 的流程图格式完成一个流程图。 10. 按作者定义的主要研究结局指标“狭窄发生率(ESD 后 8 周内)”，联合治 疗是否优于口服激素？ 八、参考书及文献目录 1. 《循证医学与临床实践》（第 3 版），王吉耀主编，科学出版社 2. The Lancet handbook of essential concepts in clinical research. Schulz KF, Grimes DA. Philadelphia, PA, USA: Elsevier, 2006. 3. The revised CONSORT Statement for reporting randomized trials: explanation and elaboration. D. Altman. et al. Ann Intern Med. 2001;134:663-694. 4. The CONSORT Statement . http://www.consort-statement.org/ 5. The James Lind Library. http://www.jameslindlibrary.org/
研究方案 版本号：1.0版 版本日期：*+.*. 项目名称：局部注射联合口服糖皮质激素预防食管早癌ESD 术后狭窄的随机对照研究 研究单位：米*** 研究负责人：* 申办者：* 版本号：1.0版 版本日期：2016.09 1.研究背景 近年来，随着内镜技术的发展及各种相关内镜治疗辅助器械的改 良，内镜黏膜下剥离术(ESD)已逐渐成为治疗早期消化道肿瘤的主 要手段，与EMR相比，ESD对于病灶的完整大块剥离使得治疗更彻底， 减少病灶残留及复发的可能，有利于精确病理评估，从而给早期消化 道肿瘤患者提供最精准的治疗。对于早期食管癌，ESD有较好的疗效 和安全性，且与外科手术相比，大大降低了手术创伤，能够明显改善 患者的生活质量。但除了出血、穿孔外，食管狭窄是早期食管癌患者 ESD术后的常见并发症，也是制约和影响ESD治疗食管早癌临床应用 的重要因素。尽管关于狭窄发生率尚无具体研究，但已有研究表明， 食管ESD术后发生狭窄的90%为病变环周范围大于2/3至3/4周者。 食管狭窄发生后，患者主要表现为吞咽困难，进食障碍，生活质量明 显降低，且需定期接受多次球囊扩张等治疗，且疗效不确切。我们的 前期研究发现，SD后发生食管狭窄的患者平均接受球囊扩张次数为 5.5次，最多的为15次，给患者带来了较大的生理和经济负担。近
研究方案 版本号： 1.0 版 版本日期： ****.**.** 项目名称： 局部注射联合口服糖皮质激素预防食管早癌 ESD 术后狭窄的随机对照研究 研究单位：***** 研究负责人： *** 申办者：*** 版本号： 1.0 版 版本日期： 2016.09 1． 研究背景 近年来,随着内镜技术的发展及各种相关内镜治疗辅助器械的改 良，内镜黏膜下剥离术（ESD）已逐渐成为治疗早期消化道肿瘤的主 要手段，与 EMR 相比,ESD 对于病灶的完整大块剥离使得治疗更彻底， 减少病灶残留及复发的可能，有利于精确病理评估，从而给早期消化 道肿瘤患者提供最精准的治疗。对于早期食管癌，ESD 有较好的疗效 和安全性，且与外科手术相比，大大降低了手术创伤，能够明显改善 患者的生活质量。但除了出血、穿孔外，食管狭窄是早期食管癌患者 ESD 术后的常见并发症，也是制约和影响 ESD 治疗食管早癌临床应用 的重要因素。尽管关于狭窄发生率尚无具体研究，但已有研究表明， 食管 ESD术后发生狭窄的 90％为病变环周范围大于 2/3至 3/4 周者。 食管狭窄发生后，患者主要表现为吞咽困难，进食障碍，生活质量明 显降低，且需定期接受多次球囊扩张等治疗，且疗效不确切。我们的 前期研究发现，ESD 后发生食管狭窄的患者平均接受球囊扩张次数为 5.5 次，最多的为 15 次，给患者带来了较大的生理和经济负担。近
研究方案 版本号：1.0版 版本日期：**.*.*中 年的研究表明，病灶局部注射糖皮质激素可以有效预防部分患者ESD 术后食管狭窄，因此可避免或减少球囊扩张次数，但亦有部分患者， 局部注射无法有效预防狭窄。也有国外有学者研究发现口服激素可以 有效预防狭窄。激素不仅可抑制胶原形成，促进胶原分解，亦可减少 炎症细胞及纤维母细胞的激活和迁移，抑制创面纤维化及疤痕形成， 从而预防狭窄。但现有报道的研究的样本量均较少，且为非随机观察 性研究，因此存在一定的局限性。我院内镜中心10年前在国内率先 开展内镜黏膜下剥离术，每年ESD治疗消化道病变数千例，但ESD术 后食管狭窄仍是我们常见的，处理起来比较棘手的临床问题。在前期 临床观察中，我们发现大面积食管黏膜ESD术后给予局部注射糖皮质 激素，同时联合口服糖皮质激素，术后食管狭窄发生率明显下降。为 证实该联合预防方法的疗效，因此，我们拟开展一项随机对照试验， 以单独口服糖皮质激素为对照，评估口服联合局部注射预防食管狭窄 的作用，以期降低食管早癌SD术后食管狭窄的发生率，改善患者的 生活质量，降低因后续治疗带来的医疗负担。 2.研究目的 通过随机对照试验的方法，评估比较联合应用局部注射加口服糖 皮质激素与单用口服糖皮质激素预防食管早癌ESD术后食管狭窄的 疗效和安全性。 3.研究概况 3.1整体的研究设计：本研究为前瞻性、单盲、随机、对照、单中心 研究
研究方案 版本号： 1.0 版 版本日期： ****.**.** 年的研究表明，病灶局部注射糖皮质激素可以有效预防部分患者 ESD 术后食管狭窄，因此可避免或减少球囊扩张次数，但亦有部分患者， 局部注射无法有效预防狭窄。也有国外有学者研究发现口服激素可以 有效预防狭窄。激素不仅可抑制胶原形成，促进胶原分解，亦可减少 炎症细胞及纤维母细胞的激活和迁移，抑制创面纤维化及疤痕形成， 从而预防狭窄。但现有报道的研究的样本量均较少，且为非随机观察 性研究，因此存在一定的局限性。我院内镜中心 10 年前在国内率先 开展内镜黏膜下剥离术，每年 ESD 治疗消化道病变数千例，但 ESD 术 后食管狭窄仍是我们常见的，处理起来比较棘手的临床问题。在前期 临床观察中，我们发现大面积食管黏膜 ESD 术后给予局部注射糖皮质 激素，同时联合口服糖皮质激素，术后食管狭窄发生率明显下降。为 证实该联合预防方法的疗效，因此，我们拟开展一项随机对照试验， 以单独口服糖皮质激素为对照，评估口服联合局部注射预防食管狭窄 的作用，以期降低食管早癌 ESD 术后食管狭窄的发生率，改善患者的 生活质量，降低因后续治疗带来的医疗负担。 2. 研究目的 通过随机对照试验的方法，评估比较联合应用局部注射加口服糖 皮质激素与单用口服糖皮质激素预防食管早癌 ESD 术后食管狭窄的 疗效和安全性。 3． 研究概况 3.1 整体的研究设计: 本研究为前瞻性、单盲、随机、对照、单中心 研究
研究方案 版本号：1.0版 版本日期：*+.* 3.2研究对象 3.2.1入选标准：①18-75周岁：②SD切除食管病灶环周直径大于 2/3周：③术前病理证实为早期食管癌或上皮内瘤变高级别。 3.2.2排除标准：①小于18岁或大于70岁：②严重心、肺疾病，严 重肾功能不全：③围产期妇女或正在哺乳患者：④激素使用禁忌症患 者：活动期消化性溃疡，骨折、创伤修复期，严重高血压、糖尿病， 未控制的严重感染，肾上腺皮质功能亢进等：⑤拒绝参加本研究的患 者。 3.2.3中途退出标准：①受试者因任何理由主动要求退出研究：②研 究者从医学角度考虑受试者有必要终止研究。 3.3病例数及分组：按照计算机产生的随机序列号，采用区组随机化。 将入组患者随机分成两组，A组给予单口服激素，B组给予联合用药 (局部注射联合口服糖皮质激素)，每组36例。 3.4研究步骤：结合纳入排除标准，签署知情同意书，取得患者及本 人同意并确定纳入后，根据区组随机数字表法获取分组情况。分组结 果用不透明信封封装，在纳入研究前，患者与医师均不清楚分组。 A组：SD术后当天及第一天第二天予地塞米松10mg静脉滴注，术后 第3天开始口服强的松（醋酸泼尼松片），剂量及疗程为：30mg×14d, 25mg×14d,20mg×14d,15mg×14d,10mg×14d,5mg×14d. B组：1.术后创面止血后予曲安奈耐德注射液80-120mg黏膜下层多 点注射：2.ESD术后当天及第一天第二天予地塞米松10mg静脉滴注
研究方案 版本号： 1.0 版 版本日期： ****.**.** 3.2 研究对象 3.2.1 入选标准: ①18-75 周岁；②ESD 切除食管病灶环周直径大于 2/3 周；③术前病理证实为早期食管癌或上皮内瘤变高级别。 3.2.2 排除标准：①小于 18 岁或大于 70 岁；②严重心、肺疾病，严 重肾功能不全；③围产期妇女或正在哺乳患者；④激素使用禁忌症患 者：活动期消化性溃疡，骨折、创伤修复期，严重高血压、糖尿病， 未控制的严重感染，肾上腺皮质功能亢进等；⑤拒绝参加本研究的患 者。 3.2.3 中途退出标准：①受试者因任何理由主动要求退出研究；②研 究者从医学角度考虑受试者有必要终止研究。 3.3 病例数及分组：按照计算机产生的随机序列号，采用区组随机化。 将入组患者随机分成两组，A 组给予单口服激素，B 组给予联合用药 （局部注射联合口服糖皮质激素），每组 36 例。 3.4 研究步骤：结合纳入排除标准，签署知情同意书，取得患者及本 人同意并确定纳入后，根据区组随机数字表法获取分组情况。分组结 果用不透明信封封装，在纳入研究前，患者与医师均不清楚分组。 A 组：ESD 术后当天及第一天第二天予地塞米松 10mg 静脉滴注，术后 第 3 天开始口服强的松（醋酸泼尼松片），剂量及疗程为：30mg×14d， 25mg×14d，20mg×14d，15mg×14d，10mg×14d，5mg×14d。 B 组：1.术后创面止血后予曲安奈耐德注射液 80-120mg 黏膜下层多 点注射；2.ESD 术后当天及第一天第二天予地塞米松 10mg 静脉滴注