个体数10 20 个体数1000 10 70 30 剂量(m吧 [s 个体数100 75 125150175200 方1西10175020 图33实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量反应关系的模式图 个体易感性：A.完全相同：B.成正态分布：C.成偏态分布 二、毒性参数和安全限值 可以利用两种方法来描述或比较外源化学物的毒性，一种是比较相同剂量外源化学物引 起的毒作用强度，另一种是比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量，后一种方法更易于定 量，这就规定了下列毒性参数和安全限值的各种概念 在实验动物体内试验得到的毒性参数可分为两类。 一类为毒性上限参数，是在急性毒性 试验中以死亡为终点的各项毒性参数。另一类为毒性下限参数，即有害作用闵剂量及最大未 观察到有吉作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的测 定是毒理学试验剂量效应关系和剂量反应关系研究的重要内容。 1.致死剂量或浓度指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或 浓度，通常按照引起 物 司死亡率所需的剂量来表示 (I)绝对致死量或浓度(LD或1Co0:指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或 浓度。由于一个群体中，不同个体之间对外源化学物的耐受性存在差异，个别个体耐受性过 高，并因此造成10%死亡的剂量显著增加。所以表示一种外源化学物的毒性高低或对不同 外源化学物的毒性进行比较时，一般不用绝对致死量(LD),而采用半数致死量(LDs0)。LD50 较少受个体耐受程度差异的影响，较为准确。 (②)半数致死剂量或浓度(LD或LC0)指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或 度。它是一个经过统计学处理计算得到的数值，常用以表示急性毒性的大小。LD0数值越小 表示外源化学物的毒性越强，反之LD0数值越大，则毒性越低。与LD概念相似的毒性参数， 还有半数致死浓度(LC50),即能使一组实验动物在经呼吸道接触外源化学物一定时间（一般固 定为2或4小时)后，死亡50%所需的浓度(mgm)。环境毒理学中，还有半数耐受限量(mediar
图3-3 实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图 个体易感性：A. 完全相同；B. 成正态分布；C. 成偏态分布 二、毒性参数和安全限值 可以利用两种方法来描述或比较外源化学物的毒性，一种是比较相同剂量外源化学物引 起的毒作用强度，另一种是比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量，后一种方法更易于定 量，这就规定了下列毒性参数和安全限值的各种概念。 在实验动物体内试验得到的毒性参数可分为两类。一类为毒性上限参数，是在急性毒性 试验中以死亡为终点的各项毒性参数。另一类为毒性下限参数，即有害作用阈剂量及最大未 观察到有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的测 定是毒理学试验剂量-效应关系和剂量-反应关系研究的重要内容。 1. 致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或 浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。 (1) 绝对致死量或浓度(LDl00或LCl00)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或 浓度。由于一个群体中，不同个体之间对外源化学物的耐受性存在差异，个别个体耐受性过 高，并因此造成100％死亡的剂量显著增加。所以表示一种外源化学物的毒性高低或对不同 外源化学物的毒性进行比较时，一般不用绝对致死量(LDl00)，而采用半数致死量(LD50)。LD50 较少受个体耐受程度差异的影响，较为准确。 (2) 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓 度。它是一个经过统计学处理计算得到的数值，常用以表示急性毒性的大小。LD50数值越小， 表示外源化学物的毒性越强，反之LD50数值越大，则毒性越低。与LD50概念相似的毒性参数， 还有半数致死浓度(LC50)，即能使一组实验动物在经呼吸道接触外源化学物一定时间(一般固 定为2或4小时)后，死亡50％所需的浓度(mg/m3 )。环境毒理学中，还有半数耐受限量(median
tolerance limit,TIL)用于表示一种环境污染物对某种水生生物的急性击性，即一群水生生 物（例如鱼类）中50%个体在 定时间(48)内可以耐受（不死亡）的某种环境污染物在水中的浓 度(mgL) 般用Mm 表 (3)最小致死剂量或浓度(MD,LD或MLC,LCa)指一组受试实验动物中，仅引起个 别动物死亡的最小剂量或浓度。 (4)最大耐受剂量或浓度D,LD或TC,LC)指一组受试实验动物中，不引起动物 死亡的最大剂量或浓度。 观察到的有害作用的最低剂 west ob rved adverse effect level,LOAEL)在规定 的暴露条件下，通过实验和观察， 种物质引起机体人或实验动物)形态、功能、生长、发 育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对 照)机体是可以区别的。LOEL是通过实验和观察得到的，应具有统计学意义和生物学意义。 3未到的有害作用剂品no ohserved adve effect level.NOAFL)在定的暴 条件下，通过实验和 种物质不引起机体人或实验 形态、功能、生长 发有或 寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。机体人或实验动物)在形态、功能、生长、发 有或寿命改变可能检测到，但被判断为非损害作用。 4.未观察到的作用剂量no observed effect level,NOEL)在规定的暴露条件下，通过 实验和观察，与同一物种、品系的正常（对照）机体比较，一种物质不引起机体（人或实验动物 形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。 在县体的实验研究中 比NOAELA高一档的实验剂量就是LOAEL 应用不同物种品系的实验动物、 接触时间、染毒 方法和指标观察有苦效应，可得出不同的LOAEL和NOAEL 急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验都可分别得到各自的LOAEL或NOAEL。因此， 在讨论LOAEL或NOAEL时应说明具体条件，并注意该LOAEL有害作用的严重程度。LOAEL 或NOAEL是评价外源化学物毒性作用与制订安全限值的重要依据，具有重要的理论和实我 意义 值为一种物质使机体人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈 值时效应不发生，而达到或稍高于阙值时效应将发生。一种化学物对每种效应都可有一个阙 值，因此一种化学物可有多个闵值。对某种效应，对不同的个体可有不同的阅值。同一个体 对某种效应的闵值也可随时间而改变。就目前科学发展程度，对于某些化学物和某些毒效应 还不能证实存在剂量（如遗传毒性致癌物和性细胞致突变物。阈剂量应该在实验测定的 NOEL和LOEL之间。在利用NOEL或LOEL时应说明测定的是什么效应， 什么群体和什么 毒途径。当所关心的效应被认为是有害效应时，就称为NOAEL或LOAEL。阀剂量并不是实 验中所能确定的，在进行危险性评价时通常用NOAEL或NOEL作为阙值的近似值。 6.安全限值动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数安全系数) 利用药物动力学外推（广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别）：利用数学模 型。毒理学家对于 “最好的模型及模型的生物学意义尚无统 的意见 安全限值是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质（空气、水、食物、土壤 等)中与人群身体健康有关的各种因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和接触时间的限制性 量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和/或间接的 有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略 的。安全限值可以是每日容许摄入量(ADD、 可耐受摄入量()、参考剂量(RD、参考浓度 (RfC)和最高容许浓度(MAC)等 (I)每日容许摄入量(acceptable daily intake.,ADI)是以体重表达的每日容许摄入量，以 此量终生摄入无可测量的健康危险性（标准人为60kg。 (2)可耐受摄入量(tolerable intake,T)是由IPCS(国际化学品安全规划署)提出的，是指
tolerance limit，MTL)用于表示一种环境污染物对某种水生生物的急性毒性，即一群水生生 物(例如鱼类)中50％个体在一定时间(48h)内可以耐受(不死亡)的某种环境污染物在水中的浓 度(mg/L)，一般用MTL48表示。 (3) 最小致死剂量或浓度(MLD，LD0l或MLC，LC0l)指一组受试实验动物中，仅引起个 别动物死亡的最小剂量或浓度。 (4) 最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)指一组受试实验动物中，不引起动物 死亡的最大剂量或浓度。 2. 观察到的有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level，LOAEL) 在规定 的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发 育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对 照)机体是可以区别的。LOAEL是通过实验和观察得到的，应具有统计学意义和生物学意义。 3. 未观察到的有害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在规定的暴露 条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或 寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。机体(人或实验动物)在形态、功能、生长、发 育或寿命改变可能检测到，但被判断为非损害作用。 4. 未观察到的作用剂量(no observed effect 1evel，NOEL) 在规定的暴露条件下，通过 实验和观察，与同一物种、品系的正常(对照)机体比较，一种物质不引起机体(人或实验动物) 形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。在具体的实验研究中， 比NOAEL高一档的实验剂量就是LOAEL。应用不同物种品系的实验动物、接触时间、染毒 方法和指标观察有害效应，可得出不同的LOAEL和NOAEL。 急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验都可分别得到各自的LOAEL或NOAEL。因此， 在讨论LOAEL或NOAEL时应说明具体条件，并注意该LOAEL有害作用的严重程度。LOAEL 或NOAEL是评价外源化学物毒性作用与制订安全限值的重要依据，具有重要的理论和实践 意义。 5. 阈值 为一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈 值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。一种化学物对每种效应都可有一个阈 值，因此一种化学物可有多个阈值。对某种效应，对不同的个体可有不同的阈值。同一个体 对某种效应的阈值也可随时间而改变。就目前科学发展程度，对于某些化学物和某些毒效应 还不能证实存在阈剂量(如遗传毒性致癌物和性细胞致突变物)。阈剂量应该在实验测定的 NOEL和LOEL之间。在利用NOEL或LOEL时应说明测定的是什么效应，什么群体和什么染 毒途径。当所关心的效应被认为是有害效应时，就称为NOAEL或LOAEL。阈剂量并不是实 验中所能确定的，在进行危险性评价时通常用NOAEL或NOEL作为阈值的近似值。 6. 安全限值 动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数(安全系数)； 利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)；利用数学模 型。毒理学家对于“最好”的模型及模型的生物学意义尚无统一的意见。 安全限值是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤 等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性 量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和/或间接的 有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略 的。安全限值可以是每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄入量(TI)、参考剂量(RfD)、参考浓度 (RfC)和最高容许浓度(MAC)等。 (1) 每日容许摄入量(acceptable daily intake，ADI)是以体重表达的每日容许摄入量，以 此量终生摄入无可测量的健康危险性(标准人为60kg)。 (2) 可耐受摄入量(tolerable intake，TI)是由IPCS(国际化学品安全规划署)提出的，是指