第二十三章 缺血－再灌注损伤 一、基本要求 1. 掌握自由基、活性氧、缺血－再灌注损伤、氧反常、钙反常、pH 反常、钙超载、无复流 现象和呼吸爆发的概念, 重点掌握缺血－再灌注损伤的发生机制。 2. 熟悉缺血－再灌注损伤的原因和条件, 熟悉缺血－再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。 3. 了解防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础。 二、知识点纲要 （一）缺血－再灌注损伤的概念 各种原因造成组织血液灌流量减少，可使细胞发生缺血性损伤。再灌注具有两重性，多数情 况使缺血组织和器官的功能结构得以修复，患者病情得到控制。但是，部分患者或动物缺血后再 灌注，不仅没使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能代谢障碍和结构破坏进一步加重，这种 现象称为缺血－再灌注损伤。与之密切相关的概念，还有氧反常、钙反常和 pH 反常。缺血－再 灌注损伤在不同种属和各种组织器官均可发生，具有普遍性。 ( 二 ) 缺血－再灌注损伤的原因和条件 再灌注损伤取决于缺血时间、侧支循环、需氧程度以及电解质浓度。 ( 三 ) 缺血－再灌注损伤的发生机制 1. 自由基的作用 (1) 自由基的概念、特性、类型、体内代谢和生物学意义 (熟悉和了解) (2) 缺血－再灌注时氧自由基生成增多的机制 (掌握) 1) 黄嘌呤氧化酶形成增多； 2) 中性粒细胞的呼吸爆发；3) 线粒体损伤，氧分子单电子还 原增多；4) 儿茶酚胺增加，自氧化增强。 (2) 自由基的损伤作用(掌握) 1) 生物膜脂质过氧化增强 导致①膜结构破坏──膜的液态性和流动性减弱，通透性增 强；②抑制膜蛋白功能──离子泵失灵和细胞内信号传递障碍；③线粒体功能受损──ATP 生
第二十三章 缺血－再灌注损伤 一、基本要求 1. 掌握自由基、活性氧、缺血－再灌注损伤、氧反常、钙反常、pH 反常、钙超载、无复流 现象和呼吸爆发的概念, 重点掌握缺血－再灌注损伤的发生机制。 2. 熟悉缺血－再灌注损伤的原因和条件, 熟悉缺血－再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。 3. 了解防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础。 二、知识点纲要 （一）缺血－再灌注损伤的概念 各种原因造成组织血液灌流量减少，可使细胞发生缺血性损伤。再灌注具有两重性，多数情 况使缺血组织和器官的功能结构得以修复，患者病情得到控制。但是，部分患者或动物缺血后再 灌注，不仅没使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能代谢障碍和结构破坏进一步加重，这种 现象称为缺血－再灌注损伤。与之密切相关的概念，还有氧反常、钙反常和 pH 反常。缺血－再 灌注损伤在不同种属和各种组织器官均可发生，具有普遍性。 ( 二 ) 缺血－再灌注损伤的原因和条件 再灌注损伤取决于缺血时间、侧支循环、需氧程度以及电解质浓度。 ( 三 ) 缺血－再灌注损伤的发生机制 1. 自由基的作用 (1) 自由基的概念、特性、类型、体内代谢和生物学意义 (熟悉和了解) (2) 缺血－再灌注时氧自由基生成增多的机制 (掌握) 1) 黄嘌呤氧化酶形成增多； 2) 中性粒细胞的呼吸爆发；3) 线粒体损伤，氧分子单电子还 原增多；4) 儿茶酚胺增加，自氧化增强。 (2) 自由基的损伤作用(掌握) 1) 生物膜脂质过氧化增强 导致①膜结构破坏──膜的液态性和流动性减弱，通透性增 强；②抑制膜蛋白功能──离子泵失灵和细胞内信号传递障碍；③线粒体功能受损──ATP 生
成减少。 2) 细胞内 Ca2+超载 源于自由基引起细胞膜通透性增强，膜上 Na+ -K+ -ATP 酶失活和线粒 体功能障碍。 3) DNA 断裂和染色体畸变 外面无组蛋白保护的线粒体 DNA 对氧化应激敏感。 4) 蛋白质变性和酶活性降低 自由基可引起蛋白质分子肽链断裂，使酶的巯基氧化。 5) 诱导炎症介质产生 自由基可导致脂质过氧化和胞内游离钙增加，激活磷脂酶，脂加氧 酶及环加氧酶。 2. 钙超载 (1) .细胞内钙稳态调节 (熟悉和了解) (2) 再灌注时细胞内钙超载的机制 (掌握) 1) Na +－Ca 2+交换异常；2) 细胞膜通透性增高；3) 线粒体功能障碍；4) 儿茶酚胺增多。 (3) 钙超载引起再灌注损伤的机制 (掌握) 1) 线粒体功能障碍； 2) 激活钙依赖性降解酶 Ca 2+与钙调蛋白结合激活多种钙依赖性降 解酶(磷脂酶，蛋白酶，核酸内切酶)；3) 促进氧由基生成；4) 引起心律失常；5) 肌原纤维挛缩 和破坏细胞骨架。 3. 白细胞的作用 (1)缺血－再灌注时白细胞增多机制： 1） 趋化因子生成增多; 2）细胞粘附分子生成增多。 (2) 白细胞介导缺血－再灌注损伤的机制：1) 机械阻塞作用；2) 炎症反应失控。 4. 无复流现象 心肌无复流现象的发生机制：1) 心肌细胞肿胀; 2) 血管内皮细胞肿胀; 3) 微血管通透性增 高; 4) 心肌细胞孪缩; 5) 微血管痉挛和堵塞。 5. 能量代谢障碍 表现特点：1）氧化磷酸化脱偶联； 2）高能磷酸化合物缺乏
成减少。 2) 细胞内 Ca2+超载 源于自由基引起细胞膜通透性增强，膜上 Na+ -K+ -ATP 酶失活和线粒 体功能障碍。 3) DNA 断裂和染色体畸变 外面无组蛋白保护的线粒体 DNA 对氧化应激敏感。 4) 蛋白质变性和酶活性降低 自由基可引起蛋白质分子肽链断裂，使酶的巯基氧化。 5) 诱导炎症介质产生 自由基可导致脂质过氧化和胞内游离钙增加，激活磷脂酶，脂加氧 酶及环加氧酶。 2. 钙超载 (1) .细胞内钙稳态调节 (熟悉和了解) (2) 再灌注时细胞内钙超载的机制 (掌握) 1) Na +－Ca 2+交换异常；2) 细胞膜通透性增高；3) 线粒体功能障碍；4) 儿茶酚胺增多。 (3) 钙超载引起再灌注损伤的机制 (掌握) 1) 线粒体功能障碍； 2) 激活钙依赖性降解酶 Ca 2+与钙调蛋白结合激活多种钙依赖性降 解酶(磷脂酶，蛋白酶，核酸内切酶)；3) 促进氧由基生成；4) 引起心律失常；5) 肌原纤维挛缩 和破坏细胞骨架。 3. 白细胞的作用 (1)缺血－再灌注时白细胞增多机制： 1） 趋化因子生成增多; 2）细胞粘附分子生成增多。 (2) 白细胞介导缺血－再灌注损伤的机制：1) 机械阻塞作用；2) 炎症反应失控。 4. 无复流现象 心肌无复流现象的发生机制：1) 心肌细胞肿胀; 2) 血管内皮细胞肿胀; 3) 微血管通透性增 高; 4) 心肌细胞孪缩; 5) 微血管痉挛和堵塞。 5. 能量代谢障碍 表现特点：1）氧化磷酸化脱偶联； 2）高能磷酸化合物缺乏
再灌注时高能磷酸化合物减少的机制：1) 线粒体膜易受自由基损伤，对氧的利用能力下降。 2) ATP 合成的前身物质再灌注时被冲洗出去，。 (四) 缺血－再灌注损伤时机体的功能、代谢变化 1. 心脏的缺血－再灌注损伤 (1) 心功能变化：1) 心肌舒缩功能降低; 2) 缺血－再灌注性心律失常; 3) 心肌顿抑。(2) 能 量代谢变化： 氧化磷酸化功能障碍， ATP 和 CP 含量减少。(3) 超微结构变化：基底膜缺失， 收缩带形成，线粒体肿胀等。 2. 脑的缺血－再灌注损伤 生物电出现病理性慢波，ATP 减少，脑水肿及脑细胞坏死。 3. 其他器官的缺血－再灌注损伤 肠管缺血－再灌注损伤的特征为粘膜损伤，表现为广泛上皮与绒毛分离，上皮坏死等。肾缺 血再灌注时，肾功能严重受损。 4. 细胞凋亡 能量代谢障碍及氧应激使氧自由基产生增多,激活多聚 ADP 核糖转移酶和 P53 基因，参与 细胞凋亡的发生。 (五) 缺血－再灌注损伤的防治原则 消除缺血原因并尽早恢复血流，改善缺血组织的代谢，清除自由基和减轻钙超载，减轻炎 症反应。 三、复习思考题 （一）概念和名词 1. 缺血－再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)
再灌注时高能磷酸化合物减少的机制：1) 线粒体膜易受自由基损伤，对氧的利用能力下降。 2) ATP 合成的前身物质再灌注时被冲洗出去，。 (四) 缺血－再灌注损伤时机体的功能、代谢变化 1. 心脏的缺血－再灌注损伤 (1) 心功能变化：1) 心肌舒缩功能降低; 2) 缺血－再灌注性心律失常; 3) 心肌顿抑。(2) 能 量代谢变化： 氧化磷酸化功能障碍， ATP 和 CP 含量减少。(3) 超微结构变化：基底膜缺失， 收缩带形成，线粒体肿胀等。 2. 脑的缺血－再灌注损伤 生物电出现病理性慢波，ATP 减少，脑水肿及脑细胞坏死。 3. 其他器官的缺血－再灌注损伤 肠管缺血－再灌注损伤的特征为粘膜损伤，表现为广泛上皮与绒毛分离，上皮坏死等。肾缺 血再灌注时，肾功能严重受损。 4. 细胞凋亡 能量代谢障碍及氧应激使氧自由基产生增多,激活多聚 ADP 核糖转移酶和 P53 基因，参与 细胞凋亡的发生。 (五) 缺血－再灌注损伤的防治原则 消除缺血原因并尽早恢复血流，改善缺血组织的代谢，清除自由基和减轻钙超载，减轻炎 症反应。 三、复习思考题 （一）概念和名词 1. 缺血－再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)
2. 氧反常(oxygen paradox) 3. 钙反常(calcium paradox) 4. pH 反常(pH paradox) 5. 自由基(free radical) 6. 活性氧(reactive oxygen species) 7. 呼吸爆发 respiratory burst） *8. 粘附分子 adhension molecule） 9. 凋亡(apoptosis) *10. 无复流现象 (no-reflow phenomenon) 11. 钙超载(calcium overload) *12．心肌顿抑(myocardial stunning) （二）填空题 *1. 再灌注损伤是否出现及其严重程度，关键在于：① ，② ，③ 以及④ 。 2. 自由基和离子不同，前者往往是具有① 键的化合物发生② 的产物，后者则为③ 的产物。 3. 缺血／再灌注损伤的机制主要有：① ，② ，③ ，④ ，⑤ 。 4. 心肌发生无复流现象的可能机制有：① ，② ，③ ，④ ， ⑤ 。 5. 缺血与再灌注时氧自由基产生过多的可能机制有：① ，② ， ③ ，④ 。 6. 缺血与再灌注时钙超载的可能机制有：① ，② ，③ ， ④ 。 7. 自由基对细胞遗传物质方面的毒性作用主要表现为① 、②• •或③ ，这 种作用 80％为④ 所致。 8. 自由基导致细胞功能障碍和结构破坏的损伤作用表现在：① ，② ， ③ ，④ ，⑤
2. 氧反常(oxygen paradox) 3. 钙反常(calcium paradox) 4. pH 反常(pH paradox) 5. 自由基(free radical) 6. 活性氧(reactive oxygen species) 7. 呼吸爆发 respiratory burst） *8. 粘附分子 adhension molecule） 9. 凋亡(apoptosis) *10. 无复流现象 (no-reflow phenomenon) 11. 钙超载(calcium overload) *12．心肌顿抑(myocardial stunning) （二）填空题 *1. 再灌注损伤是否出现及其严重程度，关键在于：① ，② ，③ 以及④ 。 2. 自由基和离子不同，前者往往是具有① 键的化合物发生② 的产物，后者则为③ 的产物。 3. 缺血／再灌注损伤的机制主要有：① ，② ，③ ，④ ，⑤ 。 4. 心肌发生无复流现象的可能机制有：① ，② ，③ ，④ ， ⑤ 。 5. 缺血与再灌注时氧自由基产生过多的可能机制有：① ，② ， ③ ，④ 。 6. 缺血与再灌注时钙超载的可能机制有：① ，② ，③ ， ④ 。 7. 自由基对细胞遗传物质方面的毒性作用主要表现为① 、②• •或③ ，这 种作用 80％为④ 所致。 8. 自由基导致细胞功能障碍和结构破坏的损伤作用表现在：① ，② ， ③ ，④ ，⑤
9. 氧自由基可分为三大类：① ，② ，③ 。 10. 细胞质膜上的钙通道主要有两大类型：① ，② 。 11. Ca2+离开胞液的途径主要有：① ，② ，③ 。 12. 白细胞介导缺血－再灌注损伤的机制主要有：① ，② 。 13. 缺血与再灌注时能量代谢障碍的表现形式有：① ，② 。 14. 脑缺血/再灌注时，生物电出现① ，组织学最明显变化为② 和③ 。 *15. 缺血－再灌注损伤导致细胞凋亡与① 障碍及② 应激使③ 产生增多有关。 16. 缺血-再灌注时导致血管收缩的生物活性物质有：① ，② ，③ ， ④ ，⑤ 等， 其中(6) 是已知最强内源性血管收缩剂。 （三）选择题 【A 型题】 1. 缺血再灌注损伤最常见于: A.心肌 B.脑 C.肝 D.肾 E.肠 2. 最活泼、最强力的氧自由基是: A. O2 - B.H2O2 C.OH. D.LO. E.LOO. 3. 认为再灌注损伤实为缺血的继续和叠加的学说为: A.钙超载 B.自由基损伤 C.无复流现象 D.白细胞作用 E.能量代谢障碍 4. 缺血－再灌注性心率失常最常见的类型: A.房性心律失常 B.室性心律失常 C.房室交界部阻滞 D.房室传导阻滞 E.房颤 *5. 下述情况可使氧反常损伤的程度加重, 除了: A.缺氧的时间越长 B.缺氧时的温度越高 C.缺氧时酸中毒程度越重 D.重给氧时氧分压越高 E.再灌时 PH 纠正缓慢
9. 氧自由基可分为三大类：① ，② ，③ 。 10. 细胞质膜上的钙通道主要有两大类型：① ，② 。 11. Ca2+离开胞液的途径主要有：① ，② ，③ 。 12. 白细胞介导缺血－再灌注损伤的机制主要有：① ，② 。 13. 缺血与再灌注时能量代谢障碍的表现形式有：① ，② 。 14. 脑缺血/再灌注时，生物电出现① ，组织学最明显变化为② 和③ 。 *15. 缺血－再灌注损伤导致细胞凋亡与① 障碍及② 应激使③ 产生增多有关。 16. 缺血-再灌注时导致血管收缩的生物活性物质有：① ，② ，③ ， ④ ，⑤ 等， 其中(6) 是已知最强内源性血管收缩剂。 （三）选择题 【A 型题】 1. 缺血再灌注损伤最常见于: A.心肌 B.脑 C.肝 D.肾 E.肠 2. 最活泼、最强力的氧自由基是: A. O2 - B.H2O2 C.OH. D.LO. E.LOO. 3. 认为再灌注损伤实为缺血的继续和叠加的学说为: A.钙超载 B.自由基损伤 C.无复流现象 D.白细胞作用 E.能量代谢障碍 4. 缺血－再灌注性心率失常最常见的类型: A.房性心律失常 B.室性心律失常 C.房室交界部阻滞 D.房室传导阻滞 E.房颤 *5. 下述情况可使氧反常损伤的程度加重, 除了: A.缺氧的时间越长 B.缺氧时的温度越高 C.缺氧时酸中毒程度越重 D.重给氧时氧分压越高 E.再灌时 PH 纠正缓慢