1 第二十五章 细胞凋亡与疾病 一、 基本要求 （一）掌握细胞凋亡的概念、生物学意义 （二）掌握细胞凋亡的发生机制 （三）熟悉细胞凋亡的过程及细胞凋亡与坏死的差别 （四）熟悉细胞凋亡的主要变化 （五）熟悉细胞凋亡的调控 （六）了解细胞凋亡与常见疾病或病理过程的关系 （七）了解细胞凋亡在疾病防治中的意义 二、 知识点纲要 一、基本概念 （一）细胞凋亡的定义：由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的 细胞自杀过程称为细胞凋亡(apoptosis)，也称为程序性细胞死亡(pr ogrammed cell death，PCD)。 （二）细胞凋亡的基本过程 1．凋亡信号转导 2．凋亡基因激活 3．细胞凋亡的执行 4．凋亡细胞的清除 （三）凋亡时细胞的主要变化 1． 细胞凋亡的形态学改变：胞膜空泡化，细胞固缩，染色质边集，凋 亡小体。 2． 细胞凋亡的生化改变：DNA“梯”状条带，内源性核酸内切酶激活， caspases（ 凋亡蛋白酶）激活。 （四）细胞凋亡的调控 1．细胞凋亡相关因素 细胞凋亡相关因素分诱导性因素和抑制性因素两大类 (1) 诱导性因素:激素和生长因子失衡,理化因素,免疫性因素,微生物 等 (2) 抑制性因素: 某些激素（ACTH、睾丸酮）或细胞因子(IL-2，神经生 长因子等)的去除,某些二价金属阳离子如:Zn2+，药物如: 苯巴比妥、半 胱氨酸蛋白酶抑制剂，病毒如：EB病毒，牛痘病毒CrmA等及中性氨基酸 具有抑制细胞凋亡的作用。 2. 细胞凋亡信号的转导 (1)特点:凋亡信号转导系统是连接凋亡诱导因素与核DNA片段化断裂及 细胞结构蛋白降解的中间环节。这个系统的特点是:①多样性;②偶联性;③同一 性;④)多途性。 （2）研究较多的信号转导系统有：①胞内Ca2+信号系统；②cAMP/ PKA信 号系统；③) Fas蛋白/Fas配体信号系统；④神经酰胺信号系统；⑤二酰甘油/ 蛋白激酶C信号系统；⑥酪氨酸蛋白激酶信号系统
1 第二十五章 细胞凋亡与疾病 一、 基本要求 （一）掌握细胞凋亡的概念、生物学意义 （二）掌握细胞凋亡的发生机制 （三）熟悉细胞凋亡的过程及细胞凋亡与坏死的差别 （四）熟悉细胞凋亡的主要变化 （五）熟悉细胞凋亡的调控 （六）了解细胞凋亡与常见疾病或病理过程的关系 （七）了解细胞凋亡在疾病防治中的意义 二、 知识点纲要 一、基本概念 （一）细胞凋亡的定义：由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的 细胞自杀过程称为细胞凋亡(apoptosis)，也称为程序性细胞死亡(pr ogrammed cell death，PCD)。 （二）细胞凋亡的基本过程 1．凋亡信号转导 2．凋亡基因激活 3．细胞凋亡的执行 4．凋亡细胞的清除 （三）凋亡时细胞的主要变化 1． 细胞凋亡的形态学改变：胞膜空泡化，细胞固缩，染色质边集，凋 亡小体。 2． 细胞凋亡的生化改变：DNA“梯”状条带，内源性核酸内切酶激活， caspases（ 凋亡蛋白酶）激活。 （四）细胞凋亡的调控 1．细胞凋亡相关因素 细胞凋亡相关因素分诱导性因素和抑制性因素两大类 (1) 诱导性因素:激素和生长因子失衡,理化因素,免疫性因素,微生物 等 (2) 抑制性因素: 某些激素（ACTH、睾丸酮）或细胞因子(IL-2，神经生 长因子等)的去除,某些二价金属阳离子如:Zn2+，药物如: 苯巴比妥、半 胱氨酸蛋白酶抑制剂，病毒如：EB病毒，牛痘病毒CrmA等及中性氨基酸 具有抑制细胞凋亡的作用。 2. 细胞凋亡信号的转导 (1)特点:凋亡信号转导系统是连接凋亡诱导因素与核DNA片段化断裂及 细胞结构蛋白降解的中间环节。这个系统的特点是:①多样性;②偶联性;③同一 性;④)多途性。 （2）研究较多的信号转导系统有：①胞内Ca2+信号系统；②cAMP/ PKA信 号系统；③) Fas蛋白/Fas配体信号系统；④神经酰胺信号系统；⑤二酰甘油/ 蛋白激酶C信号系统；⑥酪氨酸蛋白激酶信号系统
2 （五）凋亡相关基因 细胞凋亡相关基因多达数十种，根据功能的不同可将其分为三类:抑制凋亡 基因（EIB、IAP、Bcl-2），促进凋亡基因（Fas、Bax、ICE、P53），双向调控基 因（c-myc、Bcl-x）。 1． Bcl-2 是抑制凋亡的基因。 2.Fas Fas基因的表达可促进细胞凋亡。 3．p53 野生型P53基因具有诱导细胞凋亡的功能，当该基因发生突变后反 而可抑制细胞凋亡。 4. c-myc，Bcl-x c-myc是一种癌基因，它能诱导细胞增殖，也能诱导细 胞凋亡，具有双向调节作用。 （六）细胞凋亡发生的机制包括：1.氧化损伤；2.钙稳态失衡；3.线粒体损 伤 (七) 细胞凋亡与疾病 细胞凋亡是机体维持细胞群体数量稳态的重要手段，细胞凋亡失调（凋亡 不足或/和凋亡过度）可成为某些疾病的重要发病机制。 1. 细胞凋亡不足:可见于肿瘤、自身免疫病等 2. 细胞凋亡过度: 可见于心血管疾病如：心肌缺血-再灌注损伤、 心力衰竭；神经元退行性疾病如：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、 Huntington病，多发性硬化症等；病毒感染如：由人免疫缺陷病 毒(HIV)感染引起的AIDS。 3．细胞凋亡不足与过度并存：可见于动脉粥样硬化等。 二、 复习思考题 （一） 名词解释 1．细胞凋亡（apoptosis） 2．凋亡蛋白酶（caspases） 3．分子警察（molecular policeman） （二）填空题 1．细胞凋亡重要的生理、病理意义是： ① ② ③ 。 2．细胞凋亡的大致过程是： ① ② ③ ④ 。 3． ① 是细胞凋亡抑制性基因， ② 是细胞凋亡诱导性基因。 4．细胞凋亡发生的机制是： ① ② ③ 。 5．细胞凋亡时主要的生化改变是： ① ② ③ 。 （三）选择题 [A 型选择题] 1. 关于细胞凋亡，下列哪项是错误的 A. 细胞凋亡是由基因控制的细胞死亡 B. 细胞凋亡的特征性形态学改变是凋亡小体 C. 细胞凋亡时，局部无炎症反应 D. 细胞凋亡时，DNA 片段化
2 （五）凋亡相关基因 细胞凋亡相关基因多达数十种，根据功能的不同可将其分为三类:抑制凋亡 基因（EIB、IAP、Bcl-2），促进凋亡基因（Fas、Bax、ICE、P53），双向调控基 因（c-myc、Bcl-x）。 1． Bcl-2 是抑制凋亡的基因。 2.Fas Fas基因的表达可促进细胞凋亡。 3．p53 野生型P53基因具有诱导细胞凋亡的功能，当该基因发生突变后反 而可抑制细胞凋亡。 4. c-myc，Bcl-x c-myc是一种癌基因，它能诱导细胞增殖，也能诱导细 胞凋亡，具有双向调节作用。 （六）细胞凋亡发生的机制包括：1.氧化损伤；2.钙稳态失衡；3.线粒体损 伤 (七) 细胞凋亡与疾病 细胞凋亡是机体维持细胞群体数量稳态的重要手段，细胞凋亡失调（凋亡 不足或/和凋亡过度）可成为某些疾病的重要发病机制。 1. 细胞凋亡不足:可见于肿瘤、自身免疫病等 2. 细胞凋亡过度: 可见于心血管疾病如：心肌缺血-再灌注损伤、 心力衰竭；神经元退行性疾病如：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、 Huntington病，多发性硬化症等；病毒感染如：由人免疫缺陷病 毒(HIV)感染引起的AIDS。 3．细胞凋亡不足与过度并存：可见于动脉粥样硬化等。 二、 复习思考题 （一） 名词解释 1．细胞凋亡（apoptosis） 2．凋亡蛋白酶（caspases） 3．分子警察（molecular policeman） （二）填空题 1．细胞凋亡重要的生理、病理意义是： ① ② ③ 。 2．细胞凋亡的大致过程是： ① ② ③ ④ 。 3． ① 是细胞凋亡抑制性基因， ② 是细胞凋亡诱导性基因。 4．细胞凋亡发生的机制是： ① ② ③ 。 5．细胞凋亡时主要的生化改变是： ① ② ③ 。 （三）选择题 [A 型选择题] 1. 关于细胞凋亡，下列哪项是错误的 A. 细胞凋亡是由基因控制的细胞死亡 B. 细胞凋亡的特征性形态学改变是凋亡小体 C. 细胞凋亡时，局部无炎症反应 D. 细胞凋亡时，DNA 片段化
3 E. 细胞凋亡是一个不耗能的过程 2. 关于细胞凋亡与坏死的区别，下列哪项是错误的 A. 细胞凋亡是一个被动的过程，细胞坏死则是一个主动的过程 B. 细胞凋亡时，DNA 片段化，电泳呈“梯”状；细胞坏死时，DNA 弥散性 降解，电泳呈均一片状 C. 细胞凋亡时，胞膜及细胞器相对完整；细胞坏死时，细胞结构全面溶解 D. 细胞凋亡过程中有新蛋白的合成，细胞坏死过程中无新蛋白的合成 E. 细胞凋亡时局部无炎症反应，细胞坏死时局部有炎症反应 3. 细胞凋亡的特征性形态学改变是 A. 细胞肿胀 B. 炎症细胞浸润 C.凋亡小体 D. 细胞空泡化 E. 细胞固缩 4. 关于凋亡小体，下列哪项是正确的 A. 凋亡小体完全由固缩的核染色质组成 B. 凋亡小体完全由胞浆组成 C. 凋亡小体形成后只能被巨噬细胞吞噬、消化 D. 电镜下典型的凋亡小体由透亮的空泡和不透亮的浓密的核碎片两部分组 成 E. 凋亡小体只有在电子显微镜下才能观察到 *5．关于细胞凋亡，下列哪种说法是错误的 A. 细胞凋亡必须经凋亡诱导因素才会发生 B. 不同的凋亡诱导因素可通过同一信号转导系统触发细胞凋亡 C. 同一凋亡诱导因素可经过多条信号转导途径触发凋亡 D. 同一个信号在不同条件下既可引起凋亡，也可刺激增殖 E. 不同种类的细胞有不同的信号转导系统 6．下列哪种基因的激活能抑制凋亡 C. 野生型 P53 B. Bcl-2 C.Fas D. ICE E. Bax 7．列哪种物质能诱导细胞凋亡 a) 抗癌药 b) IL-2 c) 神经生长因子 d) 半胱氨酸蛋白酶抑制剂 D. 半胱氨酸蛋白酶抑制剂
3 E. 细胞凋亡是一个不耗能的过程 2. 关于细胞凋亡与坏死的区别，下列哪项是错误的 A. 细胞凋亡是一个被动的过程，细胞坏死则是一个主动的过程 B. 细胞凋亡时，DNA 片段化，电泳呈“梯”状；细胞坏死时，DNA 弥散性 降解，电泳呈均一片状 C. 细胞凋亡时，胞膜及细胞器相对完整；细胞坏死时，细胞结构全面溶解 D. 细胞凋亡过程中有新蛋白的合成，细胞坏死过程中无新蛋白的合成 E. 细胞凋亡时局部无炎症反应，细胞坏死时局部有炎症反应 3. 细胞凋亡的特征性形态学改变是 A. 细胞肿胀 B. 炎症细胞浸润 C.凋亡小体 D. 细胞空泡化 E. 细胞固缩 4. 关于凋亡小体，下列哪项是正确的 A. 凋亡小体完全由固缩的核染色质组成 B. 凋亡小体完全由胞浆组成 C. 凋亡小体形成后只能被巨噬细胞吞噬、消化 D. 电镜下典型的凋亡小体由透亮的空泡和不透亮的浓密的核碎片两部分组 成 E. 凋亡小体只有在电子显微镜下才能观察到 *5．关于细胞凋亡，下列哪种说法是错误的 A. 细胞凋亡必须经凋亡诱导因素才会发生 B. 不同的凋亡诱导因素可通过同一信号转导系统触发细胞凋亡 C. 同一凋亡诱导因素可经过多条信号转导途径触发凋亡 D. 同一个信号在不同条件下既可引起凋亡，也可刺激增殖 E. 不同种类的细胞有不同的信号转导系统 6．下列哪种基因的激活能抑制凋亡 C. 野生型 P53 B. Bcl-2 C.Fas D. ICE E. Bax 7．列哪种物质能诱导细胞凋亡 a) 抗癌药 b) IL-2 c) 神经生长因子 d) 半胱氨酸蛋白酶抑制剂 D. 半胱氨酸蛋白酶抑制剂
4 E. EB 病毒 *8．下列哪种物质能抑制细胞凋亡 e) 半胱氨酸蛋白酶抑制剂 B. HIV C.粒酶 D. 高温 E. TNF 9. 细胞凋亡不足参与了以下哪种疾病的发病 f) 心肌缺血 g) 肿瘤 h) 阿尔茨海默病 i) 缺血-再灌注损伤 E. 爱滋病 10. 下列哪种疾病的发病既有细胞凋亡不足又有细胞凋亡过度 a) 肿瘤 b) 阿尔茨海默病 c) 缺血-再灌注损伤 d) 爱滋病 E. 动脉粥样硬化 11. HIV 病毒感染导致 CD4 +淋巴细胞凋亡与以下哪种因素无关 A．Fas 基因上调 B. 感染细胞表达 gp120 C.TNF 分泌↑ D. 感染细胞表达 tat 蛋白 E．IL-2 分泌↑ 12. 关于动脉粥样硬化的发病，下列哪项是正确的 A. 血管内皮细胞凋亡过度导致血脂沉积增多 B. 血管内皮细胞凋亡不足导致管腔狭窄 C. 血管内皮细胞增生导致管腔狭窄 D. 平滑肌细胞的凋亡减少 E. 平滑肌细胞增殖活性升高，但凋亡幅度升高更大 13．关于凋亡相关基因，下列哪项是错误的 A. Bcl-2 的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引起的细胞凋亡 B. 天然表达的 Fas 基因对细胞凋亡有促进作用 C. 转染表达的 Fas 基因对细胞凋亡有抑制作用 D. 野生型 P53 负责检查染色体 DNA 是否有损伤，一旦发现有缺陷且无法修 复，则启动细胞凋亡机制 E. c-myc 基因表达后，如果没有足够的生长因子持续作用细胞就发生凋亡
4 E. EB 病毒 *8．下列哪种物质能抑制细胞凋亡 e) 半胱氨酸蛋白酶抑制剂 B. HIV C.粒酶 D. 高温 E. TNF 9. 细胞凋亡不足参与了以下哪种疾病的发病 f) 心肌缺血 g) 肿瘤 h) 阿尔茨海默病 i) 缺血-再灌注损伤 E. 爱滋病 10. 下列哪种疾病的发病既有细胞凋亡不足又有细胞凋亡过度 a) 肿瘤 b) 阿尔茨海默病 c) 缺血-再灌注损伤 d) 爱滋病 E. 动脉粥样硬化 11. HIV 病毒感染导致 CD4 +淋巴细胞凋亡与以下哪种因素无关 A．Fas 基因上调 B. 感染细胞表达 gp120 C.TNF 分泌↑ D. 感染细胞表达 tat 蛋白 E．IL-2 分泌↑ 12. 关于动脉粥样硬化的发病，下列哪项是正确的 A. 血管内皮细胞凋亡过度导致血脂沉积增多 B. 血管内皮细胞凋亡不足导致管腔狭窄 C. 血管内皮细胞增生导致管腔狭窄 D. 平滑肌细胞的凋亡减少 E. 平滑肌细胞增殖活性升高，但凋亡幅度升高更大 13．关于凋亡相关基因，下列哪项是错误的 A. Bcl-2 的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引起的细胞凋亡 B. 天然表达的 Fas 基因对细胞凋亡有促进作用 C. 转染表达的 Fas 基因对细胞凋亡有抑制作用 D. 野生型 P53 负责检查染色体 DNA 是否有损伤，一旦发现有缺陷且无法修 复，则启动细胞凋亡机制 E. c-myc 基因表达后，如果没有足够的生长因子持续作用细胞就发生凋亡
5 反之就处于增殖状态 14．列哪项不属于细胞凋亡的形态学变化 A.细胞固缩 B.染色质边集 C.核固缩 D.细胞肿胀 E. 出芽 15．胞凋亡发生时 DNA 双链的断裂发生在 A. 链的两端 B. 高 AT 区 C. 高 GC 区 a) DNA 损伤部位 E. 核小体连接区 16．列哪项不属于细胞凋亡的范畴 A. 人胚胎肢芽发育过程中指（趾）间组织的消除 B. 皮肤、粘膜上皮更新过程中衰老细胞的清除 C. 针对自身抗原的 T 淋巴细胞的清楚 D. 开水引起的皮肤、粘膜的烫伤 E. 子宫内膜在周期性的增生之后由于激素撤退而脱落 17．下列哪项是细胞凋亡的主要执行者 i. caspases ii. 内源性核酸外切酶 iii. 过氧化氢酶 iv. D. 粒酶 E．超氧化物歧化酶 18．关于细胞凋亡，下列哪项是错误的 A. TNFα可通过神经酰胺信号途径触发细胞凋亡 B. Fas 不能通过神经酰胺信号途径触发细胞凋亡 C. 糖皮质激素可通过神经酰胺信号途径触发细胞凋亡 D. 糖皮质激素可通过 Ca 2+ 信号系统触发细胞凋亡 E. 糖皮质激素可通过 cAMP-PKA 途径触发细胞凋亡 19．氧化应激引起细胞凋亡的可能机制不包括 A. 激活 P53 基因 B. 活化聚 ADP 核糖转移酶 C. 激活 Ca 2+/ Mg 2+依赖的核酸内切酶 D. 抑制转录因子 AP-1 E. 直接造成细胞膜的损伤 20． “分子警察”指的是
5 反之就处于增殖状态 14．列哪项不属于细胞凋亡的形态学变化 A.细胞固缩 B.染色质边集 C.核固缩 D.细胞肿胀 E. 出芽 15．胞凋亡发生时 DNA 双链的断裂发生在 A. 链的两端 B. 高 AT 区 C. 高 GC 区 a) DNA 损伤部位 E. 核小体连接区 16．列哪项不属于细胞凋亡的范畴 A. 人胚胎肢芽发育过程中指（趾）间组织的消除 B. 皮肤、粘膜上皮更新过程中衰老细胞的清除 C. 针对自身抗原的 T 淋巴细胞的清楚 D. 开水引起的皮肤、粘膜的烫伤 E. 子宫内膜在周期性的增生之后由于激素撤退而脱落 17．下列哪项是细胞凋亡的主要执行者 i. caspases ii. 内源性核酸外切酶 iii. 过氧化氢酶 iv. D. 粒酶 E．超氧化物歧化酶 18．关于细胞凋亡，下列哪项是错误的 A. TNFα可通过神经酰胺信号途径触发细胞凋亡 B. Fas 不能通过神经酰胺信号途径触发细胞凋亡 C. 糖皮质激素可通过神经酰胺信号途径触发细胞凋亡 D. 糖皮质激素可通过 Ca 2+ 信号系统触发细胞凋亡 E. 糖皮质激素可通过 cAMP-PKA 途径触发细胞凋亡 19．氧化应激引起细胞凋亡的可能机制不包括 A. 激活 P53 基因 B. 活化聚 ADP 核糖转移酶 C. 激活 Ca 2+/ Mg 2+依赖的核酸内切酶 D. 抑制转录因子 AP-1 E. 直接造成细胞膜的损伤 20． “分子警察”指的是