二药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位 进行化学修饰，或通过基因突变造成靶位变异 (alterationoftargetsite),使抗菌药物不能与靶位 结合或亲和力下降，失去杀菌作，但细菌的生理 功能正常。 (一)核糖体 核糖体30S亚基S12蛋白发生构象变化，链霉 素失去结合受体而不能发挥抑菌作用。肺炎链 球菌能产生甲基化酶，使23 SrRNA上的一个关 键性的腺瞟昤残基甲基化，使大环内醋类抗生 素与靶位即核糖体5OS亚基结合力下降而导致 耐药
二 药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位 进行化学修饰,或通过基因突变造成靶位变异 (alterationoftargetsite),使抗菌药物不能与靶位 结合或亲和力下降,失去杀菌作,但细菌的生理 功能正常。 （一）核糖体 核糖体30S亚基S12蛋白发生构象变化,链霉 素失去结合受体而不能发挥抑菌作用。肺炎链 球菌能产生甲基化酶,使23SrRNA上的一个关 键性的腺瞟呤残基甲基化,使大环内醋类抗生 素与靶位即核糖体5OS亚基结合力下降而导致 耐药
(工) 青霉素结合蛋白(PBP B-内酰胺类抗生素与其作用靶位 PBP结合后，可干扰肽聚糖的正常 合成，导致细菌死亡。但是，某些革兰 阳性菌（如肺炎链球菌）和革兰阴性菌 (如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改 变其PBP的结构，使之与B-内酰胺类 亲和力降低而导致耐药。肺炎链球 菌不产生B-内酰胺酶，PBP发生改变 在耐药性形成上具有非常重要的作
（二）青霉素结合蛋白（PBP） ß-内酰胺类抗生素与其作用靶位 PBP结合后，可干扰肽聚糖的正常 合成,导致细菌死亡。但是,某些革兰 阳性菌(如肺炎链球菌)和革兰阴性菌 (如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改 变其PBP的结构,使之与ß-内酰胺类 亲和力降低而导致耐药。肺炎链球 菌不产生ß-内酰胺酶,PBP发生改变 在耐药性形成上具有非常重要的作 用
(三)二氢叶酸代谢酶 甲氧苄啶(TMR)通过抑制 氢叶酸还原酶(Mr21000)而杀菌， 但耐药菌能产生大量的功能相同 的新蛋白(Mr21000),不被TMP 抑制。细菌改变二氢叶酸合成酶 构型，与磺胶药的亲和力下降100 倍，敏感菌转为耐药菌
（三）二氢叶酸代谢酶 甲氧苄啶(TMP)通过抑制二 氢叶酸还原酶(Mr21000)而杀菌, 但耐药菌能产生大量的功能相同 的新蛋白(Mr21000)，不被TMP 抑制。细菌改变二氢叶酸合成酶 构型,与磺胶药的亲和力下降100 倍,敏感菌转为耐药菌
三 药物积累不足 (一）减少药物吸收(reduced drug uptake 由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性 的改变，阻止药物吸收，使抗生素无法进入菌 体内发挥作用。例如，分枝杆菌的细胞壁存 在异常紧密的结构，通透性极低；铜绿假单胞 菌外膜上由孔蛋白构成的蛋白通道较特殊， 通透能力比大肠埃希菌低100多倍，加之生 物膜(biofilm)的形成而使抗菌药物不易进入 菌体，故结核分校杆菌和铜绿假单胞菌对众 多的抗菌药物星现明显的天然耐药性
三 药物积累不足 (一) 减少药物吸收(reduced drug uptake) 由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性 的改变,阻止药物吸收,使抗生素无法进入菌 体内发挥作用。例如,分枝杆菌的细胞壁存 在异常紧密的结构,通透性极低;铜绿假单胞 菌外膜上由孔蛋白构成的蛋白通道较特殊, 通透能力比大肠埃希菌低100多倍,加之生 物膜(biofilm)的形成而使抗菌药物不易进入 菌体,故结核分校杆菌和铜绿假单胞菌对众 多的抗菌药物呈现明显的天然耐药性
革兰阴性菌具有选择性低通透性的外 膜屏障，微孔蛋白通道对一些抗菌药物的进 人具有阻碍作用，故对许多抗菌药物产生耐 药性：而革兰阳性菌无外膜屏障，对许多疏水 性抗生素（如耶-内酰胺类）更为敏感。在接触 抗生素后，细菌可改变外膜蛋白的组成或减 少其数量（如OmpF和OmpC的表达减少），降 低外膜通透性，产生获得性耐药，如鼠伤寒沙 门菌对多种抗生素耐药，即为其缺乏蛋白通 道。亚胺培南通过通道OprD2扩散，铜绿假 单胞菌因缺乏OPE-D2而呈耐药
革兰阴性菌具有选择性低通透性的外 膜屏障,微孔蛋白通道对一些抗菌药物的进 人具有阻碍作用,故对许多抗菌药物产生耐 药性;而革兰阳性菌无外膜屏障,对许多疏水 性抗生素(如ß-内酰胺类)更为敏感。在接触 抗生素后,细菌可改变外膜蛋白的组成或减 少其数量(如OmpF和OmpC的表达减少),降 低外膜通透性,产生获得性耐药,如鼠伤寒沙 门菌对多种抗生素耐药,即为其缺乏蛋白通 道。亚胺培南通过通道OprD2扩散,铜绿假 单胞菌因缺乏OPE-D2而呈耐药