血脑屏障通透机制包括被动扩散、主动转运和外排转运等。 被动扩散是小分子药物进入大脑的主要方式。在正常情况 下脑毛细血管内皮细胞的有效孔径为14~18nm,直径小 于18nm的小分子可由被动扩散透过血脑屏障。主动转运 是一类需要能量和载体蛋白参与的逆浓度差、逆电化学梯 度的特殊转运方式。而外排转运系统主要通过P糖蛋主动 将毒性代谢物和异源性物质排出,以维持大脑正常的生理功 能
• 血脑屏障通透机制包括被动扩散、主动转运和外排转运等。 被动扩散是小分子药物进入大脑的主要方式。在正常情况 下,脑毛细血管内皮细胞的有效孔径为1.4～1.8nm,直径小 于1.8nm的小分子可由被动扩散透过血脑屏障。主动转运 是一类需要能量和载体蛋白参与的逆浓度差、逆电化学梯 度的特殊转运方式。而外排转运系统主要通过P-糖蛋主动 将毒性代谢物和异源性物质排出,以维持大脑正常的生理功 能
星形胶质细胞 周细胞 基底膜 毛细微血管腔 脑细胞外围 紧密连接 摄取转运体 外排转运体 神经元 被动散 转运 内皮细 9运 图1脑毛细血管截面示意图及血脑屏障的通透机制
2评价血脑屏障的常用参数 ·21评价血脑屏障的理化参数 与非中枢神经系统药物相比,氢键、脂溶性和分子大小等理化性 质较大地影响化合物的血脑屏障通透能力如①中枢神经系统药 物脂溶性一般较高,其LogP在2~5之间;②分子质量通常小于 450Da;③多为中性或弱碱性分子,pKa在7.5~10.5之间;④较少的 氢键供体数目(HBD,一般小于3:⑤较低的氢键结合能力,△LogP 通常小于2;⑥较低的分子极性表面积(PSA),般低于90A2;⑦多为 球形分子,增加支链会降低透过血脑屏障的能力;⑧分子柔性较低, 可旋转键数目少
2评价血脑屏障的常用参数 • 2.1评价血脑屏障的理化参数 • 与非中枢神经系统药物相比,氢键、脂溶性和分子大小等理化性 质较大地影响化合物的血脑屏障通透能力,如①中枢神经系统药 物脂溶性一般较高,其LogP在2～5之间;②分子质量通常小于 450Da;③多为中性或弱碱性分子,pKa在7.5～10.5之间;④较少的 氢键供体数目(HBD),一般小于3;⑤较低的氢键结合能力,△LogP 通常小于2;⑥较低的分子极性表面积(PSA),一般低于90Å2;⑦多为 球形分子,增加支链会降低透过血脑屏障的能力;⑧分子柔性较低, 可旋转键数目少
表1中枢药物的常用理化性质参数 主要参数 建议范围 评价 LogP 亲脂性分子更容易进入CNS MW ≤45051 CNS药物的分子通常较小 PSA <90A28 CNS药物的PSA较小 pKa 75~10.5 中性及弱碱性化合物易进入CNS HBD CNS药物的HBD数目较少 △LogP<2 [] CNS药物的△LoP更低 分子柔性7个环外的支链:CNS药物的柔性更小 0~8个可旋转键
22评价血脑屏障的实验参数 ·常用评价血脑屏障透过性质的实验参数包括:脑与血浆中全 药浓度的比值(B/P)、表观渗透系数(Papp)、外排率(ER)、 游离药物在脑与血浆中比值(Kp,u)、游离药物在血浆和脑 及脑脊液中的浓度(Cp,U、Cb,u、CCSF)等。 表2常用衡量血脑屏障通透性的实验参数.CNS表示可进 入中枢的化合物,CNS表示不可进入中枢的化合物 主要参数 建议范围 评价 B/P CNS: B/P>0.3 反映化合物的分布情况 CNS: B/P<0.1 CNS:P>15×10°cm1衡量化合物过脑速率 CNs:Pan<15×106cms1的 CNS. ER<2.5 反映化合物被运送出大 CNS: ER>2.5 脑的能力 反映游离化合物的分布 情况 C 评价药物在各组织中的 CcsE 游离浓度
• 2.2评价血脑屏障的实验参数 • 常用评价血脑屏障透过性质的实验参数包括:脑与血浆中全 药浓度的比值(B/P)、表观渗透系数(Papp)、外排率(ER)、 游离药物在脑与血浆中比值(Kp,uu)、游离药物在血浆和脑 及脑脊液中的浓度(Cp,u、Cb,u、CCSF)等