河北医科大学药学院 例：黄艺碱（hyoscy鞋mine)的结构。 煎营醇的立体结构： m-88e 茄醇、 Mannich反应： 麓荟游（额茄尊） (tuopine.） (tuopic acid) 本eae） 。可认为是酸与醇形成的“酯” 露 黄营酸的互变异构 黄营碱的工业合成路线从 营融的C位于我基的位，易产生互变异构 ◆蓝营雅与碱接敏或受热时，易外 消旋化，即转变为回托品(atropine)。 闪 -c 70% ◆蓝营破呈左旋，而四托品为其外 消旋体，无光性。 例：古柯碱（可卡因，cocaine),亦属托品烷类 生物碱，可做为局部麻醉药。 作业： 1、绘出黄菪碱的化学结构？ 2、Vitali反应可用来检识什么样的结构？ 。可认为古柯碱是3苯甲酰基爱康宁 (3-benzoyl-ecbonine)的甲酯。 天然药化教研室李力更教授 6
河北医科大学药学院 天然药化教研室李力更教授 6 31 莨菪醇（颠茄醇） （tuopine） 莨菪酸 （tuopic acid） 例：莨菪碱（hyoscyamine hyoscyamine）的结构。 N CH3 O C CH O CH2OH N CH3 OH HO C CH O CH2OH * ☞ 可认为是酸与醇形成的“酯”。 莨菪醇（颠茄醇） （tuopine） 莨菪酸 （tuopic acid） 莨菪醇（颠茄醇） （tuopine） 32 Mannich 反应： ☞ 根据生物碱的生源合成理论：生物碱在生物体内形成时可能通过同样机制， 因为很多的生物碱都可以认为是由三个主要部分缩合而成的：一个碳负离子、一 个醛和一个碱的氮原子相互按上式结合起来的。颠茄酮氢化还原即得颠茄醇。 莨菪醇的立体结构： N H3C O CHO CHO + H2NCH3 C O H3C H3C NCH3 O 颠茄酮（tropinone） + N H3C H OH N H3C OH H 颠茄醇 （tropine） 伪颠茄醇 （pseudo tropine） 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]-3-octanone 33 莨菪酸的互变异构： ◆ 莨菪碱 呈左旋，而阿托品为其外 消旋体，无旋光性。 C C O OH C C OH OH CH2OH H CH2OH H * C* C OH CH2OH O 莨菪酸的*C位于羰基的α-位，易产生互变异构。 ◆ 莨菪碱 与碱接触或受热时，易外 消旋化，即转变为 阿托品（atropine）。 34 莨菪碱的工业合成路线 CH2CHO CH2CHO + CH3NH2 CH2COOH C CH2COOH O HOAc pH=5 20~25C o N CH3 O Raney Ni / H2 CHO PhCHCOOC2H5 RONa / PhCH3 N CH3 O OCCHPh CHO KBH4 CHCl3 / CH3OH N CH3 O OCCHPh CH2OH 70% 90% atropine N CH3 OH + α-(Hydroxymethyl)benzeneacetic acid (3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-yl easter 35 作 业： 1、绘出莨菪碱的化学结构？ 2、Vitali 反应可用来检识什么样的结构？ 36 例：古柯碱（可卡因，cocaine），亦属托品烷类 生物碱，可做为局部麻醉药。 ☞ 可认为古柯碱是 3-苯甲酰基爱康宁 （3-benzoyl-ecbonine）的甲酯。 NCH3 O C Ph O COOCH3 cocaine NCH3 OH COOH ecgonine NCH3 O C Ph O COOH 3-benzoyl-cocaine NCH3 OH COOH ecgonine NCH3 O C Ph O CO
河北医科大学药学院 ◆结构与药效的关系1 结构与药效的关系2 因古柯破具有毒性大、哥成意等缺点， 于是科学家研究发现了其结构中有效结构部 根据有效结构通式，科学家们合成出很 多种比古柯碱更简单但更有效的麻醉药。 分（虚线方框内）： 例：人工合成的麻醉药物。 cocaine 研究发现其有效结构通式： 牛因 X=0.S.N 此类生物碱的前体物为糖氨酸 四、哌啶类生物碱 Piper alkloids 特点：结构中具有含N六元杂环。 吡啶类生物碱(pyridines) 例：从烟草中符到的烟碱和新烟碱。 此类生物碱结构中含有政啶还 m,8_ ◇ 18266n 北啶pyridine 。此类生物碱数量牧多，分布广泛。 天然药化教研室李力更教授 1
河北医科大学药学院 天然药化教研室李力更教授 7 37 因古柯碱具有毒性大、易成瘾等缺点， 于是科学家研究发现了其结构中有效结构部 分（虚线方框内）： *结构与药效的关系-1 N CH3 OCOPh COOCH3 NCH3 OCOPh COOCH3 cocaine Ar C X （C）n N R1 R2 R3 R4 O X = O，S，NH 研究发现其有效结构通式： 38 例：人工合成的麻醉药物。 根据有效结构通式，科学家们合成出很 多种比古柯碱更简单但更有效的麻醉药。 *结构与药效的关系-2 O N C2H5 O H2N C2H5 普鲁卡因 procaine C O O NH 优卡因 eucaine 39 四、哌啶类生物碱 Piperidine alkloids N N H 40 赖氨酸 lysine 特点：结构中具有含 N 六元杂环。 NH2 NH2 COOH 此类生物碱的前体物为赖氨酸。 吡 啶 pyridine 哌 啶 piperidine N N H 41 此类生物碱结构中含有吡啶环。 1. 吡啶类生物碱（pyridines） ☞ 此类生物碱数量较多，分布广泛。 吡 啶 pyridine N 42 烟碱 （nicotine） 新烟碱 （neo-nicotine） ☞ 烟草中含有约2~8%的12种生物碱，其中最重要的是烟碱和 新烟碱，均为微黄色的液体，生物活性也基本相同；少量使用具 有兴奋中枢神经、增高血压作用；大量作用能抑制中枢神经系统， 使心脏麻痹致死，因此不能作药用。 ☞ 烟草生物碱是有效的农业杀虫剂。 bp 270~272℃ [α]D -83.1° 例：从烟草中得到的烟碱和新烟碱。 N N CH3 bp 123℃/2266Pa [α]D -169° N NH
河北医科大学药学院 例：存在于植物无叶毒Anabas本pa中 的毫r减(anabasine)。 作业： 绘出烟碱（尼古丁）的化学结构？ 。具有肌肉松猪作用和杀虫作用。 例：从大科拉物麻Ricinus commun店L的 2.哌啶类生物碱(piperidines) 成熟种子中得到的范摩(ricinine)。 此举生物就的关铺前体是靡虚亚皲盐誉 H乘啶piperidine 。此类生物碱数量较多，分布广泛。 。胡椒科、桔梗科、豆科、百合科、茄科 。具有刷毒及杀虫作用 等植物都有分布。 例：存在于毒芹草中的液体毒芹碱(coniine,,a- 的与药理 (nicotin 正丙基六氢吡啶)。 作用 类似，在小量使用时有抗 ★极毒 。1827年分离，含量0.515%： 。1870年确定结构： ,可用酒石酸拆分) 天然药化教研室李力更教授 8
河北医科大学药学院 天然药化教研室李力更教授 8 43 作 业： 绘出烟碱（尼古丁）的化学结构？ 44 例：存在于植物无叶毒藜 Anabasis apylla 中 的毒藜碱（anabasine）。 N N H ☞ 具有肌肉松驰作用和杀虫作用。 45 N O CN OCH3 例：从大戟科植物蓖麻 Ricinus communis L. 的 成熟种子中得到的蓖麻碱（ricinine）。 ☞ 具有剧毒及杀虫作用。 46 哌啶 piperidine 此类生物碱的关键前体是哌啶亚胺盐类。 2. 哌啶类生物碱（piperidines） ☞ 此类生物碱数量较多，分布广泛。 ☞ 胡椒科、桔梗科、豆科、百合科、茄科 等植物都有分布。 N H 47 ☞ 1827年分离，含量0.5~1.5%； ☞ 1870 年确定结构； ☞ 1886年全合成，是第一个全合成的生物碱 （全合成得外消旋体，可用酒石酸拆分）。 例：存在于毒芹草中的液体毒芹碱（coniine，α- 正丙基六氢吡啶）。 N H ★ 极毒！ 48 毒芹碱的结构与药理作用与烟碱（nicotin） 类似，在小量使用时有抗痉挛的作用。 ☞ 据记载：西方哲学奠基者、 古希腊思想家、哲学家、教育家苏 格拉底就是被毒芹碱毒死的。 N H （Socrates，470BC-399BC）
河北医科大学药学院 例：胡椒科植物胡椒Piper nigrum的成熟果实 作业：☐ 中得到的朝(piper (协和97年硕士研究生入学考试题)从胡根 中得到一种生物碱，称为胡想，分子式为 可以海到两个分子乙酸和化合物C (C),C用川处理变为3,4二羟基苯甲酸。 停是一种广谱抗惊厥药，对小鼠实验性电惊厭 写出胡椒碱（人）和胡椒酸(B)的结构式 有良好的对抗作用。 以及推断理由。 一对蝇类的毒性比除虫菊酯要高， 例：存在棕榈科植物槟郴4 rca catectu种子中的 例：存在于石檀皮中的石檀皮碱(pelletierine), 摈德碱(arecoline)、槟次(arecaine) 具有拟胆碱作用。在医疗上用于治疗青光裹 。可用作驱缘虫药。 。具有杀虫、抗幽、抗真菌及抗病毒作用 例：存在于桔便科植物半边莲Lobeliachinensis Lour中的半边莲骥(lobeline)。 五、吲哚里西丁类生物碱 个 Indollizidine alkloids ◆ 半边养能ohe山n 如Co 又称：山梗菜 。具有利尿消肿，清热解毒 天然药化教研室李力更教授 9
河北医科大学药学院 天然药化教研室李力更教授 9 49 例：胡椒科植物胡椒 Piper nigrum L. 的成熟果实 中得到的胡椒碱（piperine）。 ☞ 是一种广谱抗惊厥药，对小鼠实验性电惊厥 有良好的对抗作用。 ☞ 对蝇类的毒性比除虫菊酯要高。 N O O O （协和97年硕士研究生入学考试题）从胡椒 中得到一种生物碱，称为胡椒碱，分子式为 C17H19NO3（A），A 经酸水解得到六氢吡啶和 胡椒酸 C12H10O4（B），B 用高锰酸钾适当氧化 可以得到两个分子乙二酸和化合物 C8H6O4 （C），C 用 HI 处理变为3,4-二羟基苯甲酸。 写出胡椒碱（A）和胡椒酸（B）的结构式 以及推断理由。 作 业： 51 例：存在棕榈科植物槟榔Arca catectu L.种子中的 槟榔碱（arecoline）、槟榔次碱（arecaine）。 ☞ 具有拟胆碱作用。在医疗上用于治疗青光眼。 ☞ 可用作驱绦虫药。 o N CH3 COCH3 O 槟榔碱 （bp210-215 C） 槟榔次o 碱 （bp232 C） COH O N CH3 52 例：存在于石榴皮中的石榴皮碱（pelletierine）。 ☞ 具有杀虫、抗菌、抗真菌及抗病毒作用。 N H O 石榴皮碱 pelletierine 53 例：存在于桔梗科植物半边莲 Lobeliachinensis Lour. 中的半边莲碱（lobeline）。 ☞ 具有利尿消肿，清热解毒。 O N OH CH3 又称：山梗菜碱。 半边莲碱 lobeline 54 五、吲哚里西丁类生物碱 Indollizidine alkloids N N
河北医科大学药学院 此类结构中含：1个六元还与1个五元环 例：从植物 Twig】 骈联（共用相邻的N、C原子的调环）结构。 中趣取 C ndole 此类前体物为： 。此类生物碱生物结构复杂、活性较强。 。临床主要用于治疗面神经麻痹、神经套弱，亦 用于小儿麻痹症和其后遗症。 例：从萝摩科属植物娃儿藤( Miq-)中得到的娃儿藤( lophorine）. 六、座喏里西丁类生物碱 Ouinolizidine alkloids (双调眼啶类、座媒联院类) 。具有明显的抗痛活性 结构特点：具有“两个还”群联 例：从野决明(thermopsis fabaceae)种子中得到的 (共用相邻N、C的衡环)结构· 金雀花建(cytisine)和羽扇豆藏(lupinine)。 母体骨架结构： 。此类结构的生物碱数目不太多。 。具有兴奋中枢神经的作用 天然药化教研室李力更教授 10
河北医科大学药学院 天然药化教研室李力更教授 10 55 N N ☞ 此类生物碱生物结构复杂、活性较强。 吲哚 indole 吲哚里西丁 indollizidine 此类结构中含：1 个六元环与 1 个五元环 骈联（共用相邻的 N、C 原子的稠环）结构。 NH2 NH2 COOH 赖氨酸 lysine 此类前体物为: 56 例：从植物一叶萩（Suffrutescent Securinega Twig） 中提取分离的一叶萩碱（securinine）。 ☞ 能兴奋中枢神经，有类似硝酸士的宁的作用， 毒性小，亦是一种胆碱酯酶抑制剂。 ☞ 临床主要用于治疗面神经麻痹、神经衰弱，亦 用于小儿麻痹症和其后遗症。 N O O H H 57 例：从萝摩科属植物娃儿藤（Tylophora floribunda Miq.）中得到的娃儿藤碱（tylophorine ）。 ☞ 具有明显的抗癌活性。 N CH3O HO OCH3 OH 58 六、喹喏里西丁类生物碱 Quinolizidine alkloids （双稠哌啶类、喹啉联啶类） N 59 结构特点：具有“两个哌啶环”骈联 （共用相邻 N、C的稠环）结构。 ☞ 此类结构的生物碱数目不太多。 母体骨架结构： N 喹喏里西丁 quinolizidine NH 赖氨酸 lysine NH2 2 COOH 此类前体物为: 60 金雀花碱 cytisine ☞ 具有兴奋中枢神经的作用。 羽扇豆碱 lupinine 例：从野决明（thermopsis fabaceae）种子中得到的 金雀花碱（cytisine）和羽扇豆碱（lupinine）。 N CH2OH N