河北医科大学药学院 例：从番荔枝科拉物鹰爪4 rtabotrys hexapetalu 根中得到的鹰爪甲素。 参考文献： 瓜n内 邓槐 》 学结的 小化学学 2:129-132 wn 的抗启活性的 例：从植物黄花司 wa L 中得 到的含过氧基的倍半萜内酯营 。结构中含有过氧基团。 在全 。具有高效、低毒、速效抗疟活性 青蒿素的H-NIR 兰 annu 天然药物化学室李力更教授 6
河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 6 31 例：从番荔枝科植物鹰爪Artabotrys hexapetalus 根中得到的鹰爪甲素。 O O OH OH 鹰爪甲素 yingzhaosu A ☞ 结构中含有过氧基团。 ☞ 具有一定的抗疟活性的。 32 梁晓天, 于德泉, 吴伟良, 邓槐春. 鹰爪甲素的化学结构 [J]. 化学学报, 1979, 3(2): 129-132. 参 考 文 献 ： 梁晓天 院士 （1923-2009） 于德泉 院士 （1932- ） 33 例：从植物黄花蒿（Artemisia annua L.）中得 到的含过氧基的倍半萜内酯青蒿素。 O O O CH3 CH3 CH O O 3 青蒿素 qinhaosu arteannuia artemisinin ☞ 结构中含有过氧基团。 ☞ 具有高效、低毒、速效抗疟活性。 34 伟大的天然药物发现………青蒿素 “发现了青蒿素——一种治疗疟疾的药物，在全 球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命”。 ★ 2015年11月，中国科学 家屠呦呦荣获诺贝尔奖！ 35 36 青蒿素的1H-NMR O O O CH3 CH3 CH O O 3 青蒿素 qinhaosu arteannuia artemisinin
河北医科大学药学院 青营素的生物合成流径示意图 参考文献： 30 135-14 孕分岁8a是n 的器瑞品 对青蒿素的 生发无抗活 2不口 解究以及佛 。抗疟效果比青嵩素强，从体内代谢和上述 系列试验证明过氧基团是执疟活性基团。 二氢青蒿豪中0H为合成衍生物提供了基点 以此为起始原料，半合成了一系列衍生物。 例： 易制成油 .7%: 针剂 若提高剂量延 长疗程，其复燃率降为10%以下。 一现在由VHO提供经费，在亚非 拉国家对酱甲醚进行验证并推广，认 定蒿甲睫是目前世界上最好的抗疟药。 天然药物化学室李力更教授
河北医科大学药学院 天然药物化学室李力更教授 7 O O O H H H O H Artemisinin HOOC OH HO 1 O OH O 2 OPP 3 H H 4 HOOC H H 5 6 HOOC H H 5 青蒿素的生物合成途径示意图 ▲ 首先由甲戊二羟酸（1）生成异戊烯基焦磷酸（3），三个异戊烯基焦磷酸头尾相接形成倍半萜 （4），该倍半萜进一步氧化成青蒿酸（5），青蒿酸经环氧化、过氧化和酯化形成青蒿素（6）。 ▲ 三个实验室用甲羟戊酸内酯（2）或异戊烯基焦磷酸（3）为原料在青蒿叶匀浆的无细胞体系中孵 育可以合成青蒿素，也可得到青蒿酸，进一步得到青蒿素的衍生物青蒿乙素等。由此证实青蒿酸是青 蒿素生物合成中间体的假设，也证实甲戊二羟酸是青蒿素生物合成前体。 38 周维善, 许杏祥. 抗疟倍半萜过氧化物青蒿素和鹰爪素A的全合成 [J]. 化学学报, 2000, 58(2): 135-143. 参 考 文 献 ： 周维善 院士 （1923-2012） 39 青蒿素尚存在两大不足，即在水或油中几乎不溶解、口 服吸收不好。另外，口服复燃率高（28天复燃率为45.8％）。 为克服青蒿素的某些不足，对其进行了结构研究以及体 内代谢转化过程和结构修饰研究。 O O O CH3 CH3 CH O O 3 对青蒿素的构效研究发现： 若失去过氧键则无抗疟活性！ 40 当用硼氢化钠或硼氢化钾还原后得到 二氢青蒿素，同时保留了过氧基团。 青蒿素 artemisinin O CH3 H3C O O O O CH3 H H 二氢青蒿素 dihydroartemisinin O CH3 H3C O O O CH3 H H OH ☞ 抗疟效果比青蒿素强，从体内代谢和上述一 系列试验证明过氧基团是抗疟活性基团。 [H] 41 二氢青蒿素 中-OH为合成衍生物提供了基点， 以此为起始原料，半合成了一系列衍生物。 例： 二氢青蒿素 dihydroartemisinin O CH3 H3C O O O CH3 H H OH 蒿甲醚 artemether O CH3 H3C O O O CH3 H H OCH3 青蒿素琥珀酸单酯钠 sodium artesunate O CH3 H3C O O O CH3 H H OCCH2CH2COONa 42 经实验： ▲ 蒿甲醚 的油溶性极好， 易制成油针剂，28天复燃率为6.7%； ▲ 青蒿琥珀酸单酯钠 的水溶性好，可制成 粉针剂，28天复燃率为50%；若提高剂量延 长疗程，其复燃率降为 10%以下。 ☞ 现在由 WHO 提供经费，在亚非 拉国家对蒿甲醚进行验证并推广，认 定蒿甲醚是目前世界上最好的抗疟药